Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Gepubliceerde farmacokinetische gegevens over sirolimus bij kinderen zijn beperkt, vooral bij patiënten met vasculaire malformaties. De meeste farmacokinetische gegevens zijn verkregen bij getransplanteerde pediatrische patiënten (Tejani 2004; Ettenger 2001; Sindhi 2001; Schachter 2004; Schubert 2004; Goyal 2013). De farmacokinetiek van sirolimus wordt gekenmerkt door grote interindividuele variabiliteit. Daarom wordt nauwgezette TDM geadviseerd (TDM monografie NVZA 2018). Een kortere T1/2, vooral bij getransplanteerde pediatrische patiënten, en een verhoogde CL/F werden gezien bij jongere kinderen (specifieke leeftijdsgroep is niet duidelijk), in vergelijking met oudere pediatrische patiënten en volwassenen (Tejani 2004; Ettenger 2001; Sindhi 2001; Schachter 2004; Schubert 2004; Goyal 2013, Cheng 2020). Dit zou verband kunnen houden met de enzymactiviteit van CYP3A4, die na 2-3 jaar de waarden voor volwassenen overschrijdt (Anderson 2002). Een duidelijke verklaring wordt in de studies niet gegeven. Bij neonaten en jonge zuigelingen is er daarentegen minder klaring, hetgeen verband houdt met de leeftijd als gevolg van ontwikkelings- en rijpingsveranderingen (Anderson 2002; Kearns 2003).

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

De kinetiek van sirolimus verandert niet bij nierinsufficiëntie. Er is minimale renale uitscheiding (2%) van het geneesmiddel.

Bijwerkingen bij kinderen

Bijwerkingen zijn meestal dosisafhankelijk. De meest voorkomende bijwerking is mucositis (Hammill 2011; Ji 2021; Mack 2019). Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn maag-darmklachten, hoofdpijn, beenmergsuppressie en metabole/laboratoriumstoornissen (Sandbank 2019; Adams 2016; Adams 2019). De meeste gevallen waren omkeerbaar en verbeterden met afnemende medicijnspiegel (Hammill 2011; Ji 2021). Hogere niveaus van sirolimus of andere gelijktijdige geneesmiddelen, waaronder corticosteroïden, kunnen een risico opleveren voor Pneumocystis jirovecii pneumonie (PJP). PJP is een zeldzame maar levensbedreigende bijwerking van sirolimustherapie. PJP-profylaxe moet worden overwogen voor patiënten die sirolimus krijgen (Scott 2013; Djebli 2006; Wiegand 2022).

In sommige gevallen trad sirolimus-geïnduceerde pneumonitis op. Daarom zijn tijdens de sirolimustherapie continue en regelmatige longfunctietests nodig om de ademhalingsstatus van pediatrische patiënten te evalueren om het optreden van fatale pneumonitis te voorkomen (Ji 2021; Zhang 2022).

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): pneumonie, urineweginfectie, bacteriële en virale infecties (zoals Herpes simplex infectie), schimmelinfecties. Tachycardie, hypertensie. Lymfokèle, (perifeer) oedeem. Buikpijn, misselijkheid, diarree, obstipatie. Koorts, hoofdpijn, gewrichtspijn. Menstruatiestoornissen inclusief amenorroe en menorragie. Acne, huiduitslag, slechte wondgenezing. Anemie, leukopenie, trombocytopenie. Hypokaliëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, abnormale leverfunctietesten (waaronder stijging ASAT- en ALAT-waarden), LDH-verhoging, verhoogd gehalte creatinine in bloed, proteïnurie.

Vaak (1-10%): sepsis, pyelonefritis, cytomegalovirus-infectie, herpes zoster-infectie. Neutropenie, hemolytisch-uremisch syndroom. Overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie, anafylactoïde reactie, angio-oedeem. Pericardeffusie, (diep)veneuze trombose, oedeem. Longembolie, mogelijk fatale interstitiële longziekten (waaronder pneumonitis en zelden longfibrose), pleura-effusie. Pancreatitis. Botnecrose. Huidkanker. Stomatitis. Bloedneus. Ascites. Abnormale leverfunctietesten. Eierstokcysten. Gewichtsafname (bij S-LAM).

Soms (0,1-1%): Clostridioides difficile enterocolitis, mycobacteriële infectie (incl. tuberculose), Epstein-Barrvirusinfectie. Lymfoproliferatieve aandoening (zoals lymfoom), pancytopenie, trombotische trombocytopenische purpura. Maligne melanoom. Exfoliatieve dermatitis. Longbloeding. Leverfalen. Nefrotisch syndroom, focale segmentale glomerulosclerose. Lymfoedeem.

Zelden (0,01-0,1%): alveolaire proteïnose. Hypertensieve vasculitis.

Verder zijn gemeld: abnormale heling na de transplantatie waaronder dehiscentie van de fascia en disruptie van een anastomose, meestal met fatale afloop. Neuro-endocrien carcinoom van de huid. Bij niertransplantatiepatiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid kleiner dan 40 ml/min die werden overgezet van een calcineurine-remmer (zoals ciclosporine en tacrolimus) op sirolimus zijn ernstige bijwerkingen gemeld, waaronder pneumonie en acute afstoting van het transplantaat. 'Posterior reversible encephalopathy syndrome' (PRES=RPLS) en gevallen van BK-virus samenhangend met nefropathie en met JC-virus samenhangende progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld. Stoornissen van de spermaparameters zijn gemeld, meestal reversibel na het staken van sirolimus. Ernstige bijwerkingen hangen veelal samen met verhoogde dalspiegels.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

• Sirolimus tabletten en orale oplossing zijn niet bio-equivalent, vanwege verschillen in absorptie. Bij overschakeling van orale oplossing op tabletten en omgekeerd, dezelfde dosering aanhouden en de dalspiegel na 1 tot 2 weken controleren om er zeker van te zijn dat deze binnen het aanbevolen doelbereik blijft. Controle van de dalspiegel wordt ook aanbevolen bij overschakeling tussen verschillende tabletsterktes (KNMP Oralia VTGM).
• De oplossing van 1 mg/ml bevat 350 mg/ml propyleenglycol en 25 mg/ml ethanol. Het kan veilig worden gebruikt bij kinderen >1 maand (zie achtergrondinformatie). Propyleenglycol kan ernstige bijwerkingen veroorzaken bij langdurig gebruik en/of gebruik van hoge doses, vooral bij een verminderd metabolisme, zoals bij jonge kinderen. Propyleenglycol moet individueel worden beoordeeld om de toelaatbare hoeveelheid te bepalen. Als er geen alternatief is, moet de kans op ernstige bijwerkingen worden afgewogen tegen de doeltreffendheid van de behandeling.
• Voor jonge kinderen verdient de oplossing de voorkeur omdat zij geen pillen kunnen slikken. Het is niet mogelijk de tabletten fijn te maken omdat de biologische beschikbaarheid van sirolimus uit fijngemaakte, gekauwde of gebroken tabletten niet is vastgesteld. Door de lipofiele laag vallen de tabletten niet snel uiteen in water. Er zijn geen praktische gegevens over de desintegratie van met sirolimus gecoate tabletten in water (KNMP Oralia VTGM).

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Sirolimus dient alleen te worden gebruikt door artsen die ervaring hebben met immunosuppressiva bij transplantaties. Het gebruik van sirolimus, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden in combinatie met IL-2 receptor antilichaam inductie, wordt afgeraden bij 'de novo' niertransplantaties. Bij niertransplantatiepatiënten met een uitgangswaarde van de glomerulaire filtratiesnelheid van < 40 ml/min treden vaker ernstige bijwerkingen (zoals acute afstoting en verlies van transplantaat) op bij gebruik van sirolimus dan bij dat van calcineurine-remmers. Controleer regelmatig op eiwit-excretie via de urine: bij omzetting van calcineurine-remmers naar sirolimus is de eiwit-excretie vaak na 6–24 maanden vergroot.

Bij de toediening van sirolimus bij mensen met leverfunctiestoornissen, de dalspiegel in het bloed nauwgezet controleren: bij ernstige leverinsufficiëntie na iedere dosisaanpassing elke 5 tot 7 dagen, totdat bij drie opeenvolgende metingen van deze spiegel, een stabiele sirolimusconcentratie is verkregen. Ook de sirolimusconcentratie controleren als de ciclosporinedosering is verlaagd of beëindigd. Ook tijdens therapie met sterke CYP3A4-inductoren of -remmers en na staken van de inductor of remmer de sirolimus bloedspiegel zorgvuldig controleren.

Sirolimus is niet voldoende bestudeerd bij niertransplantatiepatiënten met een groot immunologisch risico. Bij behandeling met immunosuppressiva is er meer kans op opportunistische infecties en op het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid. Tijdens het eerste jaar na de niertransplantatie antimicrobiële profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci geven en bij risicopatiënten tijdens de eerste drie maanden na de niertransplantatie tevens een profylaxe tegen cytomegalovirus. Tevens goed letten op aanwijzingen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus en van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus. Geadviseerd wordt de huid te beschermen tegen teveel UV-stralen met behulp van geschikte kleding en zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor.

Wees voorzichtig bij hyperlipidemie. Behandeling met sirolimus kan het serumcholesterol- en triglyceridengehalte verhogen; behandeling hiervoor kan nodig zijn. Gebruik bij lever- of longtransplantaties wordt niet aanbevolen; bij levertransplantatie is er meer kans op trombose in de leverarterie leidend tot verlies van transplantaat of overlijden en bij longtransplantatie op dehiscentie van de bronchiale anastomose, meestal met fatale afloop. Hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) is bij patiënten die sirolimus (vooral in combinatie met methotrexaat) gebruikten in relatief hoge frequentie waargenomen. Bij obesitas (BMI > 30 kg/m²) is de kans op verminderde wondgenezing en wondcomplicaties toegenomen.

Uit een beperkte hoeveelheid informatie blijkt dat negroïde ontvangers van een donornier, hogere doses en dalconcentraties nodig hebben om hetzelfde effect te bereiken als niet-negroïde patiënten; de gegevens over werkzaamheid en veiligheid zijn te beperkt om specifieke dosisaanbevelingen te doen. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar en bij een leeftijd > 65 jaar zijn niet voldoende vastgesteld.

De drank bevat alcohol, wat bij bepaalde groepen patiënten schadelijk kan zijn.

De hulpstof propyleenglycol kan bij langdurig gebruik en/of gebruik van hoge doses, ernstige bijwerkingen geven, vooral bij een verlaagd metabolisme ervan, zoals bij jonge kinderen. Er gelden doseringslimieten; zie de informatie van de EMA: Questions and answers on propylene glycol hierover.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Er is hier op dit moment nog geen informatie over beschikbaar.

Referenties

1. Tejani A, et al., Safety and pharmacokinetics of ascending single doses of sirolimus (Rapamune, rapamycin) in pediatric patients with stable chronic renal failure undergoing dialysis., Pediatr Transplant, 2004, 8(2), 151-60
2. Ettenger RB, et al, Safety and efficacy of TOR inhibitors in pediatric renal transplant recipients., Am J Kidney Dis, 2001, 38(4 Suppl 2), S22-8
3. Sindhi R, et al., Sirolimus for rescue and primary immunosuppression in transplanted children receiving Tacrolimus, Transplantation, 2001, 72, 851 – 5
4. Schachter AD, et al., Short sirolimus half-life in pediatric renal transplant recipients on a calcineurin inhibitor-free protocol., Pediatr Transplant., 2004, 8(2), 171-7
5. Schubert M, et al., Pharmacokinetics of sirolimus and tacrolimus in pediatric transplant patients, Am J Transplant., 2004, 4(5), 767-73
6. Goyal RK, et al., Sirolimus pharmacokinetics in early postmyeloablative pediatric blood and marrow transplantation., Biol Blood Marrow Transplant., 2013, 19(4), 569-75
7. Scott JR, et al., Population pharmacokinetics of sirolimus in pediatric patients with neurofibromatosis type 1, Ther Drug Monit., 2013, 35(3), 332-7
8. Cheng X, et al., The first study in pediatric: Population pharmacokinetics of sirolimus and its application in Chinese children with immune cytopenia, Int J Immunopathol Pharmacol., 2020, 34, 2058738420934936
9. Wang DD, et al, Initial Dosage Recommendation for Sirolimus in Children With Tuberous Sclerosis Complex., Front Pharmacol, 2020, 11, 890
10. Emoto C, et al., Development of a Pediatric Physiologically Based Pharmacokinetic Model for Sirolimus: Applying Principles of Growth and Maturation in Neonates and Infants, CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol., 2015, 4(2), e17
11. Chen X, et al., Optimization of Initial Dose Regimen for Sirolimus in Pediatric Patients With Lymphangioma, Front Pharmacol, 2021, 12, 668952
12. Wang D, et al, Population pharmacokinetics of sirolimus in pediatric patients with kaposiform hemangioendothelioma: A retrospective study., Oncol Lett, 2019, 18(3), 2412-9
13. Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuis Apothekers, TDM monografie Sirolimus, Available from: https://tdm-monografie.org/sirolimus/, 2018, November 15
14. Anderson GD., Children versus adults: pharmacokinetic and adverse-effect difference, Epilepsia, 2002, 43 Suppl 3, 53-9
15. Kearns GL, et al, Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and children, N Engl J Med. , 2003, 349(12), 1157-67
16. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP). , Oralia VTGM. Sirolimus., Available from: https://kennisbank.knmp.nl
17. Mizuno T. et al, Developmental pharmacokinetics of sirolimus: Implications for precision dosing in neonates and infants with complicated vascular anomalies. , Pediatr Blood Cancer., 2017, 64(8)
18. Triana P. et al , Oral Sirolimus: An Option in the Management of Neonates with Life-Threatening Upper Airway Lymphatic Malformations., Lymphat Res Biol. , 2019, 17(5), 504-11
19. Czechowicz JA, et al. , Sirolimus for management of complex vascular anomalies - A proposed dosing regimen for very young infants. , Int J Pediatr Otorhinolaryngol. , 2018, 105, 48-51
20. Harbers VEM, et al., Effective low-dose sirolimus regimen for kaposiform haemangioendothelioma with Kasabach-Merritt phenomenon in young infants., Br J Clin Pharmacol., 2022, 88(6), 2769-81
21. Hammill AM, et al., Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children., Pediatr Blood Cancer., 2011, 57(6), 1018-24
22. Ji Y, et al., A prospective multicenter study of sirolimus for complicated vascular anomalies., J Vasc Surg., 2021, 74(5), 1673-81.e3
23. Mack JM, et al., Effect of sirolimus on coagulopathy of slow-flow vascular malformations, Pediatr Blood Cancer. , 2019, 66(10), e27896
24. Sandbank S, et al., Oral and Topical Sirolimus for Vascular Anomalies: A Multicentre Study and Review., Acta Derm Venereol, 2019, 99(11), 990-6.
25. Adams DM, et al., Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies., Pediatrics., 2016, 137(2), e20153257
26. Adams DM, et al, Vascular Anomalies: Diagnosis of Complicated Anomalies and New Medical Treatment Options, Hematol Oncol Clin North Am, 2019, 33(3), 455-70
27. Djebli N, et al., Sirolimus population pharmacokinetic/pharmacogenetic analysis and bayesian modelling in kidney transplant recipients., Clin Pharmacokinet., 2006, 45(11), 1135-48
28. Wiegand S, et al.., Efficacy of sirolimus in children with lymphatic malformations of the head and neck, Eur Arch Otorhinolaryngol, 2022, 279(8), 3801-10
29. Zhang Z, et al. , Safety Evaluation of Oral Sirolimus in the Treatment of Childhood Diseases: A Systematic Review., Children (Basel), 2022, 9(9)

Wijzigingen

• 04 mei 2023 13:35: NIEUWE MONOGRAFIE obv beoordeling beschikbare wetenschappelijke literatuur