Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

De farmacokinetiek van leflunomide lijkt bij kinderen en volwassenen vergelijkbaar. Adamson et al. (2004) vond een iets lagere klaring (0,19 L/m2/dag) in vergelijking met volwassenen (0,26 L/m2/dag), maar hier zijn door grote interindividuele variabiliteit geen definitieve conclusies uit te trekken.

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Bijwerkingen bij kinderen

Silverman et al. (2005) vond de volgende bijwerkingen die bij ≥10% van de patiënten (6-17 jaar) voorkwamen, behandeling nodig hadden en mogelijk gerelateerd waren aan leflunomide: hoofdpijn, alopecia, buikpijn, luchtweginfectie, misselijkheid, diarree, duizeligheid, hoest, rinitis, huiduitslag, ulcera in de mond, dyspepsie, griepachtige verschijnselen, gastro-intestinale klachten, faryngitis, anemie, artralgie, malaise, pijn, abnormale leverfunctietests en ecchymose.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Vaak (1-10%): maag-darmstoornissen: (microscopische) colitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, aandoeningen van mondslijmvlies (stomatitis met aften en ulceraties in de mond), anorexia, gewichtsverlies (meestal gering), asthenie, verhoging leverfunctiewaarden (transaminasen, soms γ-GT, alkalische fosfatase en bilirubine). Leukopenie ( meestal mild, zelden ernstig), gestegen CK. Hypertensie (meestal mild, zelden ernstig). Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie, asthenie, paresthesie. Tendosynovitis. Haaruitval, eczeem, droge huid, milde allergische reacties, huiduitslag, (incl. maculopapuleuze uitslag), jeuk.

Soms (0,1-1%): anemie, milde trombocytopenie, hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie. Smaakstoornissen. Angst. Urticaria. Peesruptuur.

Zelden (0,01-0,1%): ernstige infecties (incl. sepsis met mogelijk fatale afloop), hepatitis, geelzucht/cholestase. Mogelijk fatale interstitiële longaandoening (incl. interstitiële pneumonitis). Eosinofilie, pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme). Stijging LDH. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (bij patiënten die tevens andere immunosuppressiva gebruikten).

Zeer zelden (< 0,01%): pancreatitis, mogelijk fataal leverfalen en acute levernecrose, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, agranulocytose, vasculitis (incl. necrotiserende cutane vasculitis), ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties. De totale incidentie van infecties kan toenemen (m.n. van rinitis, bronchitis en pneumonie). Nierinsufficiëntie kan optreden.

Verder zijn gemeld: cutane lupus erythematodes, pustulaire psoriasis, verergering van psoriasis, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Pulmonale hypertensie. Hypo-urikemie. Kleine (reversibele) afname van de spermaconcentratie, het totaal aantal spermacellen en snelle progressieve motiliteit.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

De actieve metaboliet van leflunomide veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap en heeft een zeer lange halfwaardetijd. Er dient aandacht te zijn voor adequate anticonceptie. Zie bij kinderwens de SmPC voor een uitgebreide instructie over wachttijd, een wash-out procedure en controle van spiegels.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Voorafgaand aan de behandeling de patiënt beoordelen voor actieve en latente tuberculose. Wees voorzichtig bij een interstitiële longaandoening in de voorgeschiedenis.

Controleer voor start van de behandeling en daarna periodiek leverfunctiewaarden (ASAT, ALAT), bloeddruk en het complete bloedbeeld (incl. leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) : iedere twee weken gedurende de eerste 6 maanden en daarna iedere acht weken. Bij twee- tot drievoudige verhoging ALAT de dosering verlagen naar 10 mg en wekelijks controleren. Gebruik van alcohol vermijden in verband met mogelijke additieve hepatotoxische effecten.

Staak de behandeling, gevolgd door de 'wash out'-procedure, bij meer dan drievoudige of aanhoudende twee- tot drievoudige verhoging van ALAT, significante bloedbeeldafwijkingen, ulceratieve stomatitis, ernstige infecties of huidreacties . Aangeraden wordt de leverenzymen na staken van de behandeling te controleren totdat de spiegels genormaliseerd zijn. 'Wash out'-procedure: 8 g colestyramine 3×/dag of 50 g geactiveerde kool (in poedervorm) 4×/dag, gedurende gewoonlijk elf dagen (afhankelijk van de klinische verschijnselen of laboratoriumwaarden).

Staak behandeling bij optreden van perifere neuropathie; diabetes mellitus, een leeftijd > 60 jaar en/of gelijktijdig gebruik van neurotoxische middelen vermeerderen de kans op perifere neuropathie.

Overweeg staken behandeling bij optreden van pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspneu; interstitiële longaandoeningen zijn gemeld tijdens de behandeling en zijn potentieel fataal.

Recente of gelijktijdige behandeling met hepato- of hematotoxische DMARD’s kan leiden tot meer bijwerkingen. Zie ook rubriek Interacties.

De actieve metaboliet van leflunomide heeft een lange halfwaardetijd (doorgaans 1–4 weken); op grond van interindividuele verschillen kan de actieve metaboliet nog twee jaar na de laatste inname in een concentratie van meer dan 0,02 mg/l in het plasma aanwezig zijn. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt.

Indien ernstige bijwerkingen optreden of wanneer overschakeling op een ander DMARD is geïndiceerd, is voor een snelle verwijdering van de actieve metaboliet uit het bloed een 'wash out'-procedure nodig.

Bepaal de totale albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie bij twijfelachtige meting van een verlaagd geïoniseerde calciumgehalte; behandeling met leflunomide en/of teriflunomide kan ten onrechte geringere waarden geven, afhankelijk van het type analyseapparaat.

Gegevens over effectiviteit en veiligheid van vaccinaties tijdens de behandeling ontbreken; vaccinatie met vaccins met levende micro-organismen wordt ontraden.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Interacties leflunomide:

Relevant: het effect van VKA's kan worden versterkt.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met itraconazol.

Niet beoordeeld: vanwege onvoldoende gegevens ontraadt de fabrikant combinatie met andere DMARD's; het risico op toxiciteit bij langdurige behandeling is onbekend. Volgens de NVR-richtlijn Reumatoïde artritis kan in bepaalde gevallen leflunomide worden toegevoegd aan methotrexaat of infliximab.

Verder ontraadt de fabrikant het gebruik van alcohol en hematotoxische en hepatotoxische stoffen.

Volgens de fabrikant is voorzichtigheid geboden bij substraten voor CYP2C9, zoals fenytoïne en tolbutamide.

Interacties teriflunomide (actieve metaboliet):

Teriflunomide remt CYP2C8 en induceert CYP1A2 zwak tot matig. Het remt diverse transporteiwitten, waaronder BCRP, OATP1B1, OATP1B3 en OAT3.

Relevant:
Afname teriflunomide: de AUC daalt door rifampicine.

Teriflunomide remt het metabolisme van: rosuvastatine.

Overig effect: het effect van VKA's kan worden beïnvloed; bij combinatie met warfarine is een daling van de INR gemeld, de kinetiek van warfarine wordt echter niet beïnvloed.

Niet relevant: gelijktijdige behandeling met colestyramine of actieve kool leidt tot een daling van de plasmaconcentratie. Deze combinaties worden ontraden, behalve voor gebruik als 'wash-out'-procedure.

Teriflunomide remt het metabolisme van: repaglinide, cefaclor, ethinylestradiol en levonorgestrel.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met itraconazol.

Niet beoordeeld: teriflunomide induceert het metabolisme van coffeïne (afname Cmax ong. 18% en afname AUC ong. 55%).

Voorzichtigheid is geboden bij substraten voor CYP2C8 (zoals paclitaxel), CYP1A2 (zoals duloxetine en theofylline), OAT3 (zoals ciprofloxacine), BCRP (zoals methotrexaat en topotecan) en OATP (zoals simvastatine en pravastatine).

Interacties middelen bij inflammatoire aandoeningen algemeen:

Relevant:

Levende vaccins: bij middelen met immunosuppressieve werking kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De NVR-richtlijn Biologicals ontraadt vaccinatie met levende micro-organismen tijdens gebruik van deze middelen. Bij sommige middelen adviseert de fabrikant het middel een bepaalde termijn voorafgaand aan de vaccinatie te staken, bijvoorbeeld bij abatacept en canakinumab 3 maanden, en bij ustekinumab 15 weken.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van middelen met immunosuppressieve werking kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden of kan een titerbepaling worden gedaan.

Interacties immunosuppressiva algemeen:

Relevant:

Levende vaccins: vaccinatie met levende micro-organismen tijdens immunosuppressieve therapie (behalve cutaan toegediend pimecrolimus of tacrolimus) kan een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van immunosuppressiva kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan. Zie ook de LCI-richtlijn Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen.

De werking van immunocyanine kan worden verminderd.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen.

Referenties

1. Adamson, P. C., et al., Pediatric phase I trial and pharmacokinetic study of the platelet-derived growth factor (PDGF) receptor pathway inhibitor SU101, Cancer Chemother Pharmacol, 2004, 53(6), 482-8
2. Shi J, et al., Population pharmacokinetics of the active metabolite of leflunomide in pediatric subjects with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis, J Pharmacokinet Pharmacodyn, 2007, 32(3-4), 419-39
3. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Richtlijn Juveniele idiopathische artritis, medicamenteuze behandeling van kinderen met, www.nv.nl, 27 december 2017
4. Silverman E, et al., Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2005, 352 (16), 1655-66
5. Silverman E, et al,, Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum, 2005, 52(2), 554-62
6. Foeldvari I, et al., Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile idiopathic arthritis in clinical practice, J Rheumatol , 2010, 37(8), 1763-7
7. Alcântara AC, et al., A longterm prospective real-life experience with leflunomide in juvenile idiopathic arthriti, J Rheumatol, 2014, 41(2), 338-44
8. Ayaz NA, et al, Leflunomide treatment in juvenile idiopathic arthritis, Rheumatol Int, 2019, 39(9), 1615-19
9. Chickermane PR, et al., Evaluation of the benefits of sequential addition of leflunomide in patients with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis failing standard dose methotrexate, Clin Exp Rheumatol, 2015, 33(2), 287-92
10. Informatorium Medicamentorum, (Interacties, verminderde nierfunctie), Geraadpleegd 02 okt 2020
11. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch kompas (Eigenschappen, bijwerkingen, contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen), Geraadpleegd 02 okt 2020

Wijzigingen