Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Metabolisering: voornamelijk via CYP1A2 en in mindere mate via CYP3A4, CYP2C19 en CYP2D6. De belangrijkste (werkzame) metaboliet is norclozapine.

Kinderen (n=6, 9-16 jaar) hebben een gemiddelde klaring van 1,7 l/kg/uur.

 

Label dosisadvies Kinderformularium

< 16 jr: Off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Therapieresistente psychose

Oraal 12 jaar tot 18 jaar [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Startdosering: 12,5 - 25 mg/dag in 1 - 2 doses. Onderhoudsdosering: startdosering op geleide van het effect en de bijwerkingen na enkele dagen met stappen van 25 – 50 mg verhogen in 2-3 weken naar 25 - 300 mg/dag in 2 - 3 doses. Advies inname/toediening: De totale dagdosis kan in verschillende hoeveelheden worden toegediend, waarvan het grootste deel ´s avonds. Wanneer de dagelijkse dosis niet groter is dan 200 mg, kan eventueel worden volstaan met een eenmalige toediening ´s avonds. Daarna zo nodig dagdosis verder verhogen tot de effectieve dosering (veelal 200 – 450 mg/dag verdeeld over meerdere doses), incidenteel tot maximaal 900 mg/dag. Vanwege het risico van acute ontwenningsverschijnselen (cholinerge rebound) de behandeling, indien mogelijk, geleidelijk beëindigen. Na het bereiken van een maximaal therapeutisch effect kunnen veel patienten effectief worden ingesteld op een lagere dosis. Voorzichtige neerwaartse titratie naar een hoeveelheid van 150 tot 300 mg/dag wordt aanbevolen. Clozapine dient voorgeschreven te worden door een specialist in kinder- en jeugdpsychiatrie. De dosis dient individueel bepaald te worden, de laagst mogelijke dosis dient toegepast te worden.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Bijwerkingen bij kinderen

Kinderen lijken gevoeliger te zijn voor de dosisafhankelijke bijwerkingen zoals leukopenie en agranulocytose. Naast granulocytopenie en agranulocytose komen ook de volgende bijwerkingen voor: sedatie, akinesie, dyslipidemie.

 

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Kans op (fatale) granulocytopenie (3%) en agranulocytose (0,7%), voornamelijk in de eerste 18 behandelweken (incidentie 32:100.000 persoonsweken).

Kans op (fatale) myocarditis en cardiomyopathie bij aanhoudende tachycardie in rust of bij symptomen van hartfalen, met name tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling.

Zeer vaak (> 10%): slaperigheid, duizeligheid, obstipatie, hypersalivatie en tachycardie.

Vaak (1-10%): leukopenie, neutropenie, eosinofilie, leukocytose, droge mond, orthostatische hypotensie, urine-incontinentie en/of –retentie, hypertensie, syncope, maag-darmklachten, anorexie, gewichtstoename, dysartrie, stijging van leverenzymwaarden, verandering van ECG, hoofdpijn, tremor, stijfheid, acathisie, extrapiramidale symptomen, convulsies, vermoeidheid, koorts, stoornis in zweet- en temperatuurregulatie.

Soms (0,1-1%): granulocytopenie, granulocytose, neuroleptisch maligne syndroom, stotteren, vallen.

Zelden (0,01-0,1%): anemie, gestoorde glucosetolerantie en diabetes mellitus, obesitas, rusteloosheid, agitatie, verwardheid, delirium, circulatoire collaps, pericarditis, aritmie, myocarditis (met name in de eerste twee maanden van behandeling, waarvan enkele gevallen met fatale afloop), trombo-embolie, aspiratie van ingenomen voedsel, mogelijk fatale pneumonie en onderste luchtweginfectie, slaap-apneu syndroom, dysfagie, hepatitis, cholestatische icterus, pancreatitis, verhoogd CPK.

Zeer zelden (< 0,01%): trombocytopenie, trombocytemie, ketoacidose, hyperosmolair coma, ernstige hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, tardieve dyskinesie, obsessieve compulsieve symptomen, cardiomyopathie, hartstilstand, ademhalingsdepressie of -stilstand, vergroting van parotis, darmobstructie, paralytische ileus, fulminante levernecrose, huidreacties, tubelo-interstitiële nefritis, priapisme, plotseling onverklaarbaar overlijden.

Verder zijn gemeld: pigmentatiestoornis, sepsis, polyserositis, angio-oedeem, hypotensie, leukocytoclastische vasculitis, geneesmiddelexantheem met eosinofiele en systemische symptomen (DRESS), systemische lupus erythematodes, cholinerg syndroom (na abrupt stoppen, veranderingen in EEG, pleurothotonus (Pisa-syndroom), rustelozebenen-syndroom, pijn op de borst, angina pectoris, (fataal) myocardinfarct, atriumfibrilleren, palpitaties, mitralisklepinsufficiëntie geassocieerd met clozapinegerelateerde cardiomyopathie, pseudofeochromocytoom, veneuze trombo-embolie, verstopte neus, buikklachten, dyspepsie, colitis, diarree, (fataal) megacolon, (fataal) darminfarct/-ischemie, (fatale) darmnecrose, (fatale) darmzweren, (fatale) darmperforatie, leversteatose, levernecrose, levertoxiciteit, leverfibrose, levercirrose, (fataal) leverfalen, spierzwakte, -spasme, -pijn, rabdomyolyse, nierfalen, enuresis nocturna, retrograde ejaculatie, acute onthoudingsverschijnselen, neonataal geneesmiddelonthoudingssyndroom.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contraindicaties bij kinderen

Myeloproliferatieve aandoeningen, ernstige nier- of hartaandoeningen (zoals myocarditis of cardiomyopathie geïnduceerd door clozapine in de anamnese) en verlengd QTc-interval. Bij een anamnese van granulocytopenie of agranulocytose veroorzaakt door andere medicatie kan worden overwogen met clozapine te behandelen onder nauwkeurige controle van de leukocyten, bijvoorbeeld tweemaal per week.

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• patiënten die niet in staat zijn regelmatig bloedonderzoek te ondergaan;
• granulocytopenie of agranulocytose in de voorgeschiedenis (uitgezonderd indien door chemotherapie);
• gestoorde beenmergfunctie;
• alcoholpsychosen en psychosen ten gevolge van intoxicaties, geneesmiddelenintoxicatie, comateuze toestanden;
• circulatoire collaps of depressie van het centrale zenuwstelsel;
• ongecontroleerde epilepsie;
• ernstige nier- of hartziekte;
• actieve leverziekte (met misselijkheid, anorexie of geelzucht) of progressieve leverziekte, leverfalen;
• paralytische ileus.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Samenvatting: Men dient bedacht te zijn op tekenen van infecties in verband met het risico op neutropenie. Bloedbeeld dient gecontroleerd te worden. Het maken van een EEG wordt aanbevolen. Bij myocarditis of cardiomyopathie behandeling staken. Controle van het gewicht is noodzakelijk. Tevens wordt aanbevolen om bloeddruk, nuchter glucose, glucose 2 uur na normaal ontbijt en nuchter totaal cholesterol te monitoren.

Voorschrijvende artsen dienen zich strikt te houden aan de noodzakelijke veiligheidsmaatregelen. Bij elk bezoek moet een patiënt die clozapine krijgt eraan worden herinnerd om onmiddellijk contact op te nemen met de behandelende arts, als een infectie van welke aard dan ook zich begint te ontwikkelen. Speciale aandacht moet worden besteed aan griepachtige klachten, zoals koorts of zere keel en aan andere tekenen van infectie, welke op neutropenie kunnen duiden. Neutropenie komt bij kinderen vaker voor dan bij volwassenen (Maher 2013)
 
Voorafgaand aan een behandeling met clozapine wordt het witte bloedbeeld (aantal en differentiatie) bepaald. Na het begin van de behandeling dient het bloedbeeld gedurende de eerste 18 weken wekelijks te worden gecontroleerd. Nadien moet, voor de duur van de behandeling, controle van het bloedbeeld minstens éénmaal per maand worden uitgevoerd.

Bij clozapine is, behalve bloedonderzoek, ook het maken van een EEG voor de start van de medicatie aan te raden in verband met de epileptogene bijwerking en de daarmee gerelateerde EEG veranderingen. Tevens wordt clozapine geassocieerd met een verhoogd risico op myocarditis. Indien myocarditis of cardiomyopathie wordt vermoed, moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet en dient de patiënt doorverwezen worden naar een cardioloog.

Vanwege de grote kans op gewichtstoename (met verhoogd risico op de ontwikkeling van diabetes en verhoogd niveau van triglyceriden in het bloed) is controle van het gewicht noodzakelijk. Tevens wordt aanbevolen om bloeddruk, nuchter glucose, glucose 2 uur na normaal ontbijt en nuchter totaal cholesterol, (indien verhoogd ook HDL,LDL en triglyceriden) voor medicatiestart, na 3 maanden en vervolgens jaarlijks te monitoren.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Controles
Agranulocytose: Controleer het leukocytenaantal (WBC) en het absolute neutrofielenaantal (ANC) vóór de start van de behandeling, vervolgens de eerste 18 weken wekelijks en daarna ten minste iedere 4 weken. Controle voortzetten gedurende de gehele behandeling en tot 4 weken na definitief staken van de behandeling. Behandeling mag nooit worden begonnen bij een WBC < 3,5 × 109/l of een ANC van < 2,0 × 109/l. Als tijdens de behandeling het WBC daalt tot tussen 3,0–3,5 × 109/l of het ANC daalt tot tussen 1,5–2,0 × 109/l, controleer dan ten minste 2×/week het bloedbeeld. Staak direct de behandeling bij een WBC-daling tot < 3,0 × 109/l of een ANC-daling tot < 1,5 × 109/l en hervat nooit meer de behandeling met clozapine. Als na staken een verdere daling van WBC optreedt tot < 2,0 × 109/l of van ANC tot < 1,0 × 109/l, is begeleiding door een ervaren hematoloog vereist. Extra controle is vereist bij symptomen van infecties (zoals keelpijn en koorts). Controleer bij een onderbreking van de behandeling (vanaf 3 dagen tot 4 weken) het WBC en ANC de eerste 6 weken weer wekelijks; controleer bij een onderbreking > 4 weken, de eerste 18 weken wekelijks.

Eosinofilie: Staak het gebruik als het eosinofielenaantal stijgt boven 3,0 × 109/l; behandeling hervatten nadat eosinofielen aantal < 1,0 × 109/l.

Trombocytopenie: Staak het gebruik als het trombocytenaantal daalt onder 50 × 109.

Metabole effecten: Controleer vooraf en tijdens de behandeling periodiek lipiden en gewicht. Bij (risicofactoren voor) diabetes mellitus is controle van de glucosewaarden aanbevolen; indien bij gestoorde glucosetolerantie actieve medische behandeling van hyperglykemie faalt, stopzetten van clozapine overwegen.

Parkinson: Controleer bij parkinsonpatiënten gedurende de eerste weken van de behandeling bloeddruk in staande en liggende positie.

Hepatische toxiciteit: Controleer bij een verminderde leverfunctie en leveraandoeningen regelmatig de leverfunctie.

Anticholinerge effecten: Zorgvuldige controle is aangewezen bij prostaatvergroting en nauwe-kamerhoekglaucoom. Het middel kan door pupilverwijding de oogdruk verhogen en een aanval van acuut glaucoom veroorzaken. Symptomen van obstipatie actief behandelen, om complicaties te voorkomen.

Temperatuurverhoging: Bij koorts zorgvuldig controleren op tekenen van infectie, agranulocytose en maligne neuroleptisch syndroom. De temperatuurverhoging is meestal benigne en voorbijgaand.

Overig
Neuroleptisch maligne syndroom (NMS): Staak direct de behandeling bij ontwikkeling van NMS.

Cardiovasculaire effecten: Bij vermoeden van myocarditis of cardiomyopathie (tachycardie in rust en/of palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere symptomen van myocardinfarct of hartfalen) de behandeling onderbreken en doorverwijzen naar een cardioloog. Bij clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie de patiënt niet opnieuw blootstellen aan clozapine. Mitralisklepinsufficiëntie is gemeld bij gevallen van cardiomyopathie in verband met clozapine-gebruik. Wees voorzichtig bij cardiovasculaire aandoening, QT-verlenging in de familie-anamnese, risicofactoren voor een beroerte of (risicofactoren voor) veneuze trombo-embolie. Myocardinfarct (soms met fatale afloop) is gemeld.

Afbouwen: Vanwege het risico van acute onthoudingsverschijnselen (cholinerge rebound) de behandeling, indien mogelijk, geleidelijk afbouwen. Als abrupt staken vereist is, zorgvuldig controleren op rebound-effecten.

Epilepsie: Bij een voorgeschiedenis van epilepsie zorgvuldig observeren, aangezien dosisgerelateerde convulsies zijn gemeld. Indien nodig dosis verlagen en aanvullende behandeling starten.

Dementie: Er is iets meer kans op overlijden bij ouderen met dementie bij gebruik van antipsychotica; clozapine is niet goedgekeurd voor de behandeling van gedragsstoornissen bij dementie. Lage initiële doses moeten worden gegeven bij ouderen > 60 jaar; deze patiënten kunnen gevoeliger zijn voor orthostatische hypotensie en anticholinerge effecten.

Valrisico: Beoordeel het valrisico bij risicopatiënten; clozapine kan toevallen, slaperigheid, posturale hypotensie en motorische en sensorische instabiliteit veroorzaken.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Clozapine is substraat voor CYP1A2 (hoofdroute), CYP2C19 en CYP3A4.

Relevant:
Afname clozapine: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren, etravirine, lopinavir, omeprazol en ritonavir.

Toename clozapine: de concentratie stijgt door ciprofloxacine, fluoxetine, fluvoxamine of sertraline.

Niet relevant:
De plasmaconcentratie kan stijgen door risperidon.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met modafinil.

Niet beoordeeld:
Combinatie met middelen die de beenmergfunctie onderdrukken, is volgens de fabrikant gecontraïndiceerd.

Combinatie met diazepam of lorazepam wordt ontraden, vanwege een verhoogd risico op ernstige hypotensie, ademhalingsdepressie, bewusteloosheid en hartstilstand; bij de overige benzodiazepines is voorzichtigheid geboden.

De concentratie kan stijgen door cimetidine en erytromycine.

Het metabolisme van clozapine kan worden geïnduceerd door roken; dosisaanpassing dient te worden overwogen.

BUTYROFENONDERIVATEN
	Droperidol (Dehydrobenzperidol)	N05AD08
	Haloperidol Haldol	N05AD01
	Pipamperon (als dihydrochloride) Dipiperon	N05AD05

INDOOLDERIVATEN
	Lurasidon Latuda	N05AE05

DIFENYLBUTYLPIPERIDINEDERIVATEN
	Pimozide Orap	N05AG02

DIAZEPINEN, OXAZEPINEN,THIAZEPINEN EN OXEPINEN
	Olanzapine Zyprexa, Zalasta	N05AH03
	Quetiapine Seroquel	N05AH04

LITHIUMZOUTEN
	Lithium Camcolit, Priadel	N05AN01

OVERIGE ANTIPSYCHOTICA
	Aripiprazol Abilify	N05AX12
	Paliperidon Invega	N05AX13
	Risperidon Risperdal	N05AX08

Referenties

1. Findling RL, et al, Is there a role for clozapine in the treatment of children and adolescents?, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2007, 46, 423-8
2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 27-10-2022
3. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 27-10-2022
4. Fleischhaker C, et al, Weight gain in children and adolescents during 45 weeks treatment with clozapine, olanzapine and risperidone., J Neural Transm., 2008, 115, 1599-608
5. Fleischhaker C, et al, Clinical drug monitoring in child and adolescent psychiatry: side effects of atypical neuroleptics, J Child Adolesc Psychopharmacol., 2006, 16, 308-16
6. Frazier JA, et al, Clozapine pharmacokinetics in children and adolescents with childhood-onset schizophrenia, J Clin Psychopharmacol, 2003, 23, 87-91.
7. Gerbino-Rosen G, et al, Hematological adverse events in clozapine-treated children and adolescents, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2005, 44, 1024-31
8. Jacobsen LK, et al, Clozapine in the treatment of a young adolescent with schizophrenia., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1994, 33, 645-50
9. Kumra S, et al, Childhood-onset schizophrenia. A double-blind clozapine-haloperidol comparison., Arch Gen Psychiatry., 1996, 53, 1090-7
10. Kumra S, et al, Clozapine and \"high-dose\" olanzapine in refractory early-onset schizophrenia: a 12-week randomized and double-blind comparison, Biol Psychiatry, 2008, 63, 524-9
11. Shaw P, et al, Childhood-onset schizophrenia: A double-blind, randomized clozapine-olanzapine comparison., Arch Gen Psychiatry, 2006, 63, 721-30
12. Sporn AL, et al, Clozapine treatment of childhood-onset schizophrenia: evaluation of effectiveness, adverse effects, and long-term outcome., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry., 2007, 46, 1349-56
13. Maher KN et al. , Risk factors for neutropenia in clozapine-treated children and adolescents with childhood-onset schizophrenia. , J Child Adolesc Psychopharmacol., 2013, Mar;23(2), 110-6

Wijzigingen

• 03 mei 2018 14:52: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van clozapine bij kinderen is opnieuw beoordeeld in samenwerking met de geneesmiddelcommissie van het Kenniscentrum Kind,-en Jeugdpsychiatrie. Dit heeft niet geleid tot een aanpassing van het doseeradvies.