Kinderformularium

Piperacilline, een bactericide β-lactamantibioticum, remt de crosslinking van peptidoglycanen in de celwand van de bacterie, wat uiteindelijk leidt tot lysis en celdood.

Tazobactam, structureel een β-lactam, is als enzym-remmer (β-lactamaseremmer) werkzaam tegen een breed spectrum van β-lactamasen. Het remt echter niet de AmpC-enzymen, en geeft ook geen bescherming tegen β-lactamasen uit de moleculaire klassen B (metallo-β-lactamasen), C en D en niet tegen breedspectrum β-lactamasen (ESBL's) in de enzymgroepen van de moleculaire klassen A en D.

Door de combinatie met tazobactam wordt piperacilline beschermd tegen afbraak door de meeste algemeen voorkomende β-lactamasen, die vaak resistentie tegen penicillinen en cefalosporinen veroorzaken. Het werkingsspectrum van piperacilline/tazobactam is breed.

Doorgaans gevoelig zijn:

Aeroob Gram-positief: Enterococcus faecalis (enkel ampicilline- of penicillinegevoelige stammen), Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (enkel meticilline–gevoelige stammen), andere Staphylococcus spp. (indien coagulase-negatief, benzylpenicilline- of meticilline-gevoelig), Streptococcus pyogenes (groep A streptokokken), Streptococcus agalactiae (groep B streptokokken); groep C en G streptokokken indien gevoelig voor benzylpenicilline.
Aeroob Gram-negatief: Citrobacter koseri, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis (indien gevoelig voor amoxicilline/clavulaanzuur) en Proteus mirabilis.
Anaeroob Gram-positief: Clostridium spp., Eubacterium spp. en anaerobe Gram-positieve kokken zoals Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus en Peptostreptococcus spp.
Anaeroob Gram-negatief: Bacteroides fragilis-groep, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp. en Prevotella spp.
(Verworven) resistentie kan een probleem zijn bij:

Aeroob Gram-positief: Streptococcus pneumoniae. Enterococcus faecium; de gevoeligheid is af te leiden uit de gevoeligheid voor ampicilline. De gevoeligheid van de Streptococcus viridans-groep is af te leiden uit de gevoeligheid voor benzylpenicilline of ampicilline.
Aeroob Gram-negatief: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa en Serratia spp.
Inherent resistent zijn:

Aeroob Gram-positief: Corynebacterium jeikeium en alle meticilline-resistente stafylokokken (incl. MRSA).
Aeroob Gram-negatief: Burkholderia cepacia, Legionella spp., Ochrobactrum anthropi en Stenotrophomonas maltophilia.
Overig: Chlamydophila pneumoniae en Mycoplasma pneumoniae.

Farmacokinetiek bij kinderen

De volgende farmacokinetische parameters bij kinderen zijn beschreven: [Li 2013, SmPC, Reed 1994]

Leeftijd	t½ PIP	t½ PIP-TAZO	V	Cl PIP	Cl PIP-TAZO
< 2 mnd				0,13 l/kg/uur	0,15 l/kg/uur
2-5 mnd	1,4 uur	1,6 uur	0,24 l/kg
6-23 mnd	0,9 uur	1,0 uur	0,24 l/kg
2-12 jr	0,7 uur	0,8-0,9 uur	0,24 l/kg		0.27 l/kg/uur

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Label dosisadvies Kinderformularium

Febriele neutropenie, gecompliceerde intra-abdominale infecties
< 2 jaar: Off-label
≥ 2 jaar: On-label
Infecties bij CF
Off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

SmPC tekst

> 12 jaar:
Ernstige pneumonie, febriele neutropenie:
4 g piperacilline/500 mg tazobactam elke 6 uur
Gecompliceerde UWI of intra-abdominale infecties, infecties huid en zachte weefsels:
4 g piperacilline/500 mg tazobactam elke 8 uur.
2-12 jaar en <40 kg
Gecompliceerde intra-abdominale infecties: 100 mg/kg piperacilline/12.5 mg/kg tazobactam elke 8 uur, max 4 g piperacilline/500 mg tazobactam per dosis.
Febriele neutropenie: 80 mg/kg piperacilline/10 mg/kg tazobactam elke 6 uur, max 4 g piperacilline/500 mg tazobactam per dosis.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Per poeder voor inj.vlst.:
Piperacilline (als Na-zout) 2000 mg, Tazobactam (als Na-zout) 250 mg
Piperacilline (als Na-zout) 4000 mg, Tazobactam (als Na-zout) 500 mg

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Doseringen

Febriele neutropenie, gecompliceerde infecties van urinewegen, buik of huid/zacht weefsel; ernstige pneumonie (inclusief HAP en ventilatiegeassocieerde pneumonie, en longinfecties bij CF)
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar ^{[4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [12] [13]} 320/40 mg/kg/dag in 4 doses. Maximale dosis bij febriele neutropenie en infecties bij CF: 18/2,25 g/dag Maximale dosis bij intra-abdominale infecties: 16/2 g/dag Alternatief: toediening als continu infuus: 300/37,5 mg/kg/dag, max 18/2,25 g/dag Behandelduur: De behandelingsduur dient geleid te worden door de ernst van de infectie en de klinische en bacteriologische vooruitgang. Een behandeling van minimaal 5 en maximaal 14 dagen wordt aanbevolen, waarbij rekening gehouden moet worden met een voortgaande toediening gedurende 48 uur na het oplossen van klinische signalen en symptomen. CF: bij voorkeur gebruiken in combinatie met een aminoglycoside of een ander antibioticum met een anti-pseudomonas werking.

Febriele neutropenie, gecompliceerde infecties van urinewegen, buik of huid/zacht weefsel; ernstige pneumonie (inclusief HAP en ventilatiegeassocieerde pneumonie, en longinfecties bij CF)

Intraveneus
- 1 maand tot 18 jaar
  ^{[4]
  
  [5]
  
  [6]
  
  [7]
  
  [8]
  
  [9]
  
  [10]
  
  [12]
  
  [13]}
  - 320/40 mg/kg/dag in 4 doses.
    Maximale dosis bij febriele neutropenie en infecties bij CF: 18/2,25 g/dag
    Maximale dosis bij intra-abdominale infecties: 16/2 g/dag
    
    Alternatief: toediening als continu infuus: 300/37,5 mg/kg/dag, max 18/2,25 g/dag
  - Behandelduur:
    De behandelingsduur dient geleid te worden door de ernst van de infectie en de klinische en bacteriologische vooruitgang. Een behandeling van minimaal 5 en maximaal 14 dagen wordt aanbevolen, waarbij rekening gehouden moet worden met een voortgaande toediening gedurende 48 uur na het oplossen van klinische signalen en symptomen.
  - CF: bij voorkeur gebruiken in combinatie met een aminoglycoside of een ander antibioticum met een anti-pseudomonas werking.

Infecties (zonder klinische verdenking meningitis) veroorzaakt door micro organismen die gevoelig zijn bij een verhoogde blootstelling ('I')
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar ^{[14] [15]} 400 / 50 mg/kg/dag in 4 doses, max 4 g / 0,5 g per dosis. Verlengde infusie tijd (3h) Klik hier voor toelichting .

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisaanpassing is niet nodig

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

100 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 8 uur

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

100 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 8 uur

Klinische gevolgen

Bij hoge parenterale doses kan onder andere neurotoxiciteit optreden (bijvoorbeeld convulsies).

Bij Dialyse

De fabrikant geeft aan dat dialyse patiënten 50% van de normale keerdosis met een interval van 8 uur tussen 2 doseringen kunnen gebruiken. Na elke dialyse een extra gift van 50% van de normale keerdosis toedienen.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Bijwerkingen bij kinderen

Tromboflebitis en pijn op de injectieplaats, verstoring van de trombocytenaggregatie, diarree, braken, misselijkheid, rash, erytheem, jeuk, urticaria en allergische reacties van anafylactoïde aard. Piperacilline is geassocieerd met een verhoogde incidentie van koorts en uitslag bij cystische fibrose patiënten.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): diarree.

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Slapeloosheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, dyspepsie. Huiduitslag inclusief maculopapuleuze uitslag, jeuk. Candida-superinfectie. Anemie, trombocytopenie. Verhoogde waarden van creatinine en ureum in bloed, stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF). Verlaagde waarde van albumine en totaal eiwit in bloed. Verlengde aPTT. Positieve Coombs-test.

Soms (0,1-1%): hypotensie. Koorts. Convulsies (vooral bij een verminderde nierfunctie). Stomatitis. Icterus. Overgevoeligheid, urticaria, erythema multiforme. (Trombo)flebitis, andere reacties op de infusieplaats. Overmatig blozen. Spierpijn, gewrichtspijn. Leukopenie, neutropenie. Hypokaliëmie, hypoglykemie. Stijging bilirubinewaarde. Verlengde protrombinetijd.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische of anafylactoïde reactie (incl. shock). Pseudomembraneuze colitis, buikpijn. Hepatitis. Tubulo-interstitiële nefritis, nierfalen. Bulleuze dermatitis, exantheem, toxische epidermale necrolyse. Koude rillingen. (Hemolytische) anemie, verlengde bloedingstijd, purpura, bloedneus. Agranulocytose, eosinofilie. Verhoogde waarde in bloed van γGT.

Zeer zelden (< 0,01%): Stevens-Johnsonsyndroom. Pancytopenie, trombocytose.

Verder zijn gemeld: delier. Eosinofiele pneumonie. Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP). Tubulo-interstitiële nefritis, nierfalen. Verlengde bloedingstijd.

Bij patiënten met cystische fibrose komen koorts en huiduitslag vaker voor.

ß-lactamantibiotica, waaronder piperacilline/tazobactam, kunnen leiden tot manifestaties van encefalopathie en convulsies.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

overgevoeligheid voor β-lactamantibiotica zoals andere penicillinen, cefalosporinen, monobactams en carbapenems.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

De serum galactomannan bepaling (aspergillus antigeen) kan een fout positieve reactie geven. Kruisovergevoeligheid met andere penicillinen en cefalosporinen kan bestaan. Ernstige en aanhoudende diarree tijdens of na een behandeling kan wijzen op colitis als gevolg van een antibioticum. In dergelijke gevallen moet de behandeling meteen worden stopgezet.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Kruisresistentie: tussen penicillinen onderling en (in mindere mate) de penicillinen en cefalosporinen kan kruisresistentie voorkomen. Overgroei van niet-gevoelige micro-organismen kan optreden.

Kruisovergevoeligheid met andere penicillinen en cefalosporinen kan bestaan. Cystische fibrose(CF-)patiënten hebben meer kans op overgevoeligheidsreacties.

Nefrotoxiciteit: de combinatie lijkt geassocieerd met een trager herstel van de GFR bij ernstig zieke patiënten vergeleken met andere antibiotica, daarom voorzichtig toepassen; controleer de nierfunctie frequent en pas de dosering aan bij vermindering van de nierfunctie en bij hemodialysepatiënten (zie rubriek Dosering).

Bij langdurig gebruik regelmatig de hematopoëtische functie en lever- en nierfunctie controleren, bij een lage kaliumreserve tevens de elektrolytsamenstelling.

Bloedingsverschijnselen kunnen optreden, met name bij patiënten met een nierfunctiestoornis; bij het optreden van bloedingsverschijnselen het gebruik staken.

Bij het optreden van huiduitslag dit nauwkeurig vervolgen en het gebruik staken als de laesies zich verder ontwikkelen.

Ernstige diarree: bij het optreden van ernstige (bloederige) diarree de diagnose pseudomembraneuze colitis overwegen; in dat geval de toediening staken.

Als glucosetest in de urine wordt er een gebaseerd op enzymatische glucose oxidatie reacties aangeraden; een test gebaseerd op koper-reductie kan een fout-positieve reactie geven. Een aantal chemische bepalingsmethoden van eiwit in de urine, de directe Coombs-test en de Platelia® Aspergillus EIA-test kunnen fout-positief uitvallen.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Piperacilline:

Niet relevant: De kinetiek van methotrexaat kan wijzigen.

Interacties penicillines algemeen:

Relevant:
Het effect van VKA's kan worden versterkt, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode. Een uitzondering hierop is flucloxacilline.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met orale anticonceptiva, tetracyclines of met TNF-α-antagonisten. Er is aangetoond dat er geen interactie optreedt tussen digoxine en penicillines.

Niet beoordeeld:
Fenylbutazon, acetylsalicylzuur, probenecide en indometacine kunnen de halfwaardetijd van penicillines verlengen, doordat ze de tubulaire secretie remmen.

Combinatie van penicillines en aminoglycosiden kan een synergistische werking hebben.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

PENICILLINES MET BREED SPECTRUM
	Amoxicilline	J01CA04
	Pivmecillinam Selexid	J01CA08

BETALACTAMASE-GEVOELIGE PENICILLINES
	Benzathinebenzylpenicilline	J01CE08
	Benzylpenicilline Penicilline G	J01CE01
	Feneticilline Broxil	J01CE05
	Fenoxymethylpenicilline	J01CE02

BETALACTAMASE-RESISTENTE PENICILLINES
	Flucloxacilline Floxapen	J01CF05

COMBINATIEPREPARATEN
	Amoxicilline + clavulaanzuur Augmentin	J01CR02

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Referenties

Sulahian A, et al, False positive test for aspergillus antigenemia related to concomitant administration of piperacillin and tazobactam, N Engl J Med, 2003, Dec 11;349(24), 2366-7
Steinbach WJ, et al, Prospective Aspergillus galactomannan antigen testing in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients, Pediatr Infect Dis J, 2007, Jul;26(7), 558-64
Penack O, et al, False-positive Aspergillus antigen testing due to application of piperacillin/tazobactam--is it still an issue?, Diagn Microbiol Infect Dis., 2008, Jan;60(1), 117-20
Corapcioglu F, et al, Monotherapy with piperacillin/tazobactam versus cefepime as empirical therapy for febrile neutropenia in pediatric cancer patients: a randomized comparison, Pediatr Hematol Oncol, 2006, 23, 177-86
Nadler EP, et al, Monotherapy versus multi-drug therapy for the treatment of perforated appendicitis in children, Surg Infect (Larchmt)., 2003, 4, 327-33
Nürnberger W, et al, Tolerability of piperacillin/tazobactam in children and adolescents after high dose radio-/chemotherapy and autologous stem cell transplantation, Infection, 1998, 26, 65-7
Reed MD, et al, Single-dose pharmacokinetics of piperacillin and tazobactam in infants and children, Antimicrob Agents Chemother, 1994, 38, 2817-26
Simon A, et al, Piperacillin-tazobactam in pediatric cancer patients younger than 25 months: a retrospective multicenter survey, Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2007, 26, 801-6
Tornøe CW, et al, Optimising piperacillin/tazobactam dosing in paediatrics, Int J Antimicrob Agents, 2007, 30, 320-4
Viscoli C, et al, Piperacillin-tazobactam monotherapy in high-risk febrile and neutropenic cancer patients, Clin Microbiol Infect., 2006, 12, 212-6
Aronoff GR et al., Drug prescribing in renal failure. Dosing guidelines for children. , 2007, Fifth edition
Li Z et al, Population pharmacokinetics of piperacillin/tazobactam in neonates and young infants., 2013, Jun;69(6), 1223-33
Pfizer BV, SmPC Tazocin (RVG15326) 22-05-2013, www.cbg-meb.nl
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST, Clinical breakpoints - breakpoints and guidance, https://www.eucast.org/clinical_breakpoints, Jan 2, 2023
Dutch Working Party on Antibiotic Policy (SWAB) - Special Interest Group Pediatrics, Expert opinion on high dosing for infections caused by microorganisms susceptible to increased doses., Dec 6, 2022
Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 1-4-2022
ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 21-4-2022

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Wijzigingen

20 januari 2023 11:39: Nieuwe indicatie voor infecties veroorzaakt door micro-organismen die gevoelig zijn bij een verhoogde dosering op basis van nieuwe EUCAST breekpunten.
18 mei 2022 14:04: Onderscheid in maximale dosering voor CF (expert opinie) en neutropenie (bron studies Corapcioglu en Nürnberger ) enerzijds en abdominale infecties (bron SmPC) anderzijds
30 januari 2015 16:31: De literatuur over de toepassing van piperacilline+tazobactam bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid in het samenvoegen van de bestaande indicaties. Verder is het doseeradvies bij nierfunctiestoornissen aangepast.