Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Uit de studies van Metsvaht et al. en Muller en et al. blijkt dat de klaring van benzylpenicilline bij neonaten met toename van het lichaamsgewicht toeneemt. De volgende farmacokinetische parameters bij kinderen zijn gevonden:
 

Leeftijd	T1/2	Cl (ml/min/kg)	V (l/kg)
Neonaat <1 week, <2000 g	4-6 uur	1,2-1,5	0,41-0,64
Neonaat <1 week, >2000 g	2-3 uur
Neonaat 1-4 wk, <2000 g	2-3 uur
Neonaat 1-4 wk, >2000 g	0,5-2 uur
>1 maand	0,5-1,2 uur

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label
 

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Infecties, sepsis

Intraveneus < 1 week en geboortegewicht < 2000 gr [2] [5] [6] [7] 50.000 IE/kg/dag in 2 doses. < 1 week en geboortegewicht ≥ 2000 gr 75.000 IE/kg/dag in 3 doses. 1 week tot 4 weken en geboortegewicht < 2000 gr [1] [5] [6] [7] 75.000 IE/kg/dag in 3 doses. 1 week tot 4 weken en geboortegewicht ≥ 2000 gr [1] [5] [6] [7] 100.000 IE/kg/dag in 4 doses. 1 maand tot 18 jaar [1] [4] 100.000 - 400.000 IE/kg/dag in 4 - 6 doses. Max: 24.000.000 IE/dag. De dagdosis kan als continue infuus toegediend worden.

Meningitis

Intraveneus < 1 week en geboortegewicht < 2000 gr [1] [3] [5] [6] [7] 100.000 IE/kg/dag in 2 doses.   < 1 week en geboortegewicht ≥ 2000 gr [1] [3] [5] [6] [7] 150.000 IE/kg/dag in 3 doses.   1 week tot 4 weken en geboortegewicht < 2000 gr [1] [3] [5] [6] [7] 150.000 IE/kg/dag in 3 doses.   1 week tot 4 weken en geboortegewicht ≥ 2000 gr [1] [3] [5] [6] [7] 200.000 IE/kg/dag in 4 doses.   1 maand tot 18 jaar [1] [3] 250.000 - 400.000 IE/kg/dag in 4 - 6 doses. Max: 12.000.000 IE/dag. De dagdosis kan als continue infuus toegediend worden.

Vroege neuroborreliose
Intraveneus < 9 jaar [8] 200.000 - 400.000 IE/kg/dag in 6 doses. Max: 18.000.000 IE/dag. Behandelduur: 14 dagen ≥ 9 jaar [8] 12.000.000 - 20.000.000 IE/dag in 6 doses. Behandelduur: 14 dagen

Congenitale syfilis
Intraveneus a terme neonaat [9] [10] [11] Startdosering: De eerste 7 dagen na de geboorte 100.000 IE/kg/dag in 2 doses. Onderhoudsdosering: 150.000 IE/kg/dag in 3 doses. Gedurende 3 dagen. Behandeling in overleg met kinderarts-infectioloog

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Aanpassing niet nodig

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Aanpassing niet nodig

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

een algemeen advies kan niet worden gegeven. Per patiënt moet een afweging worden gemaakt tussen het beoogde effect, de risico's van bijwerkingen bij overdosering en therapiefalen bij onderdosering.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

een algemeen advies kan niet worden gegeven. Per patiënt moet een afweging worden gemaakt tussen het beoogde effect, de risico's van bijwerkingen bij overdosering en therapiefalen bij onderdosering.

Bijwerkingen bij kinderen

Overgevoeligheidsreacties, koorts. Na i.m. toediening kan spiernecrose en ontsteking op de plaats van toediening optreden, na i.v. toediening tromboflebitis. Verder ten gevolge van hoge doseringen: interstitiële nefritis, bloedbeeldafwijkingen, stollingsstoornissen.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (>10 %): bij behandeling van (neuro)syfilis: de Jarisch-Herxheimer reactie (zie voor meer informatie onderaan deze rubriek).

Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, oedeem van de larynx, serumziekte, (allergische) vasculitis, urticaria, maculopapuleuze uitslag; koorts, eosinofilie. Na i.m.-toediening: lokaal spiernecrose, pijn en ontsteking; na i.v.-toediening: tromboflebitis.

Soms (0,1-1%): glossitis, stomatitis, misselijkheid, braken, diarree.

Zelden (0,01-0,1%): overige allergische reacties incl. anafylactische shock. Convulsies (met name bij epilepsie-patiënten, meningitis, hersenoedeem, bij/na hartchirurgische ingrepen met de hart-long-machine, bij hoge doseringen (> 20 mln. IE/dag) of de snelle injectie van > 5 mln. IE en bij gestoorde nierfunctie). Candidiase. Bij hoge i.v.-doseringen: oligurie of anurie (meestal spontaan reversibel binnen 2 dagen), interstitiële nefritis (vanaf ca. 12 mln. IE/dag). Veranderingen in het bloedbeeld (hemolytische anemie, leukopenie, granulocytopenie (neutropenie), agranulocytose, trombocytopenie, vooral bij hoge doseringen (bv. behandeling bacteriële endocarditis). Een hemolytische anemie kan nog tot 8 weken na het staken aanhouden. Voorbijgaande verhoging van LDH en serumtransaminasewaarden (m.n. ASAT). Bij snelle infusie van hoge doseringen (> 10 mln. IE): elektrolytstoornissen.

Zeer zelden (< 0,01%): adenopathie, lupus. Pseudomembraneuze colitis. Klinische tekenen van acute longziekte met koorts (Löffler-syndroom). Neurologische en psychiatrische stoornissen; bv. polyneuropathie, perifere neuropathie, vooral na hoge doseringen, voorts hallucinaties, verwardheid, agitatie, depressie, ernstige en soms fatale encefalopathie. Hepatitis, cholestase. Spier- en gewrichtspijn, bij gestoorde nierfunctie zijn bij hoge doseringen ook myoklonieën gemeld. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, exfoliatieve dermatitis. Pancytopenie.

Verder zijn gemeld: arteriële occlusie. Slaperigheid. Pemfigoïd. Vooral bij congestieve hartaandoeningen kunnen bij hoge doseringen hypernatriëmie, metabole alkalose, hypokaliëmie of waterretentie optreden. Verlenging van de bloedingstijd (bij hoge doseringen; > 10 mln. IE/dag bij uremie, > 40 mln. IE/dag bij normale nierfunctie); deze kan tot enkele dagen na het staken van de therapie aanhouden. Bij zuigelingen bij i.m.-toediening: ernstige lokale reacties.

De Jarisch-Herxheimer reactie (met koorts, koude rillingen, tachycardie, bloeddrukdaling, myalgie, zere keel en hoofdpijn) kan bij de behandeling van syfilis en andere infecties met spirocheten (bv. lymeborreliose en leptospirose) optreden binnen 2–12 uur na toediening van de eerste dosis. Deze reactie (van voorbijgaande aard) wordt vooral gezien bij syfilis met een hoge 'bacterial load', zoals bij een hoge VDRL-titer en in het tweede stadium. De symptomen kunnen worden onderdrukt met antipyretica. Bij zwangere vrouwen kan deze reactie een vroegtijdige partus en foetale nood veroorzaken; echter dit is geen reden om hen de syfilisbehandeling te onthouden, wel dient er tijdens de zwangerschap gekozen te worden voor een ander geneesmiddel.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• bekende overgevoeligheid voor penicillinen;
• voorgeschiedenis van een ernstige, onmiddellijk optredende overgevoeligheidsreactie (bv. anafylaxie) op een ander β-lactamantibioticum (bv. cefalosporine, carbapenem, monobactam).

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Tussen penicillines onderling en (in mindere mate) cefalosporines kan kruisallergie en kruisresistentie voorkomen. Allergische reacties van huid en slijmvliezen kunnen soms pas na 48 uur optreden. In deze gevallen dient de behandeling te worden gestaakt. Bij hoge doses rekening houden met Na-gehalte. Bij nierinsufficiëntie geen hoge doses toedienen, wegens gevaar voor neurotoxiciteit, tubulusnecrose en anurie.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Kruisovergevoeligheid/-resistentie: tussen penicillinen onderling en (in mindere mate) penicillinen en andere β–lactamantibiotica zoals cefalosporinen kan zowel kruisresistentie als kruisovergevoeligheid voorkomen (frequentie kruisovergevoeligheid in de literatuur voor cefalosporinen 5–10%). Het gebruik bij bekende overgevoeligheid voor penicillinen is gecontra-indiceerd; wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere β-lactamantibiotica zoals cefalosporinen of carbapenems.

Huidreacties: Wees voorzichtig bij een allergische diathese (bv. hooikoorts) of astma of eerdere ernstige allergische reacties in de voorgeschiedenis. Controleer nauwkeurig in de eerste 30 minuten na toediening. Reacties van huid en slijmvliezen kunnen soms pas na 48 uur optreden. In dit geval de therapie staken en adequate therapie instellen (bv. antihistaminica). Bij patiënten met een dermatomycose zijn para-allergische reacties mogelijk, gezien er vaak sprake is van een gemeenschappelijke antigeniciteit tussen penicillinen en dermatofyte metabolieten. Bij een bestaande mononucleose-infectie (EBV-infectie) en ook bij een begeleidende infectie bij een acute lymfatische leukemie is er meer kans op huidreacties.

Controle tijdens de behandeling: bij een behandeling van meer dan 5 dagen met hoge doseringen het bloedbeeld, de nierfunctie en elektrolyten controleren. Bij hoge doses rekening houden met de natriumbelasting, met name bij congestief hartfalen en bij een verminderde nierfunctie. Hierbij kunnen hypernatriëmie, metabole alkalose, hypokaliëmie of waterretentie optreden.

Neuro- en nefrotoxiciteit: bij gestoorde nierfunctie geen hoge doses toedienen wegens gevaar van neurotoxiciteit (zich bv. uitend in convulsies), tubulusnecrose en anurie, voor dosisaanpassingen zie de rubriek Dosering. Bij meningitis, epilepsie of hersenoedeem is er bij hoge doseringen (> 20 mln. IE/dag) een toegenomen kans op convulsies.

Syfilis: periodieke controle en serologische follow-up is aangewezen (waar nodig van de liquor cerebrospinalis). Volgens de multidisciplinaire richtlijn SOA (2018 update 2019) op NHG.org: liquoronderzoek na 6–12 maanden en daarna elke 6 maanden tot een normale uitslag is verkregen (p. 108). Bij zwangeren kan de Jarisch-Herxheimer reactie (zie rubriek Bijwerkingen) vroegtijdige partus en foetale nood veroorzaken; echter dit is geen reden om hen de syfilisbehandeling te onthouden, wel dient er tijdens de zwangerschap volgens de multidisciplinaire richtlijn SOA gekozen te worden voor een ander geneesmiddel (p. 113).

Ernstige en aanhoudende diarree: Overweeg de diagnose pseudomembraneuze colitis bij ernstige en persisterende (bloederige-slijmerige of waterdunne) diarree gedurende of na de therapie. Bij een vermoeden hiervan de behandeling met benzylpenicilline staken en een gepaste behandeling instellen.

Beïnvloeding diagnostische testen: hoge doses penicillinen kunnen bij het aantonen van urobilinogeen, bepaling van 17-ketosteroïden, bij een aantal testen op glucose in de urine (Benedict, Clinitest) en bij de directe antiglobuline(Coombs-)test, fout-positieve reacties veroorzaken; de directe antiglobulinetest kan nog 6–8 weken positief blijven.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Niet beoordeeld:
De excretie van methotrexaat kan worden verminderd bij gelijktijdig gebruik met benzathinebenzylpenicilline.

Penicillines algemeen:

Relevant:
Het effect van VKA's kan worden versterkt, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode. Een uitzondering hierop is flucloxacilline.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met orale anticonceptiva, tetracyclines of met TNF-α-antagonisten. Er is aangetoond dat er geen interactie optreedt tussen digoxine en penicillines.

Niet beoordeeld:
Fenylbutazon, acetylsalicylzuur, probenecide en indometacine kunnen de halfwaardetijd van penicillines verlengen, doordat ze de tubulaire secretie remmen.

Combinatie van penicillines en aminoglycosiden kan een synergistische werking hebben.

PENICILLINES MET BREED SPECTRUM
	Amoxicilline	J01CA04
	Pivmecillinam Selexid	J01CA08

BETALACTAMASE-GEVOELIGE PENICILLINES
	Benzathinebenzylpenicilline	J01CE08
	Feneticilline Broxil	J01CE05
	Fenoxymethylpenicilline	J01CE02

BETALACTAMASE-RESISTENTE PENICILLINES
	Flucloxacilline Floxapen	J01CF05

COMBINATIEPREPARATEN
	Amoxicilline + clavulaanzuur Augmentin	J01CR02
	Piperacilline (als Na-zout) / Tazobactam (als Na-zout) Tazocin	J01CR05

Referenties

1. Jacobson SJ, et al, A randomized controlled trial of penicillin vs clindamycin for the treatment of aspiration pneumonia in children., Arch Pediatr Adolesc Med, 1997, 151, 701-4
2. Metsvaht T, et al, Pharmacokinetics of penicillin g in very-low-birth-weight neonates, Antimicrob Agents Chemother, 2007, 51, 1995-2000
3. McCracken GH Jr, et al, Clinical pharmacology of penicillin in newborn infants, J Pediatr, 1973, 82, 692-8
4. Muller AE, et al, Pharmacokinetics of penicillin G in infants with a gestational age of less than 32 weeks, Antimicrob Agents Chemother, 2007, 51, 3720-5
5. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiële therapie, 2005
6. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases, Treatment of Bacterial Meningitis, Pediatrics, 1988, 81, 904-7
7. CBO, Richlijn Lymeziekte, www.cbo.nl, 2013, 71-85
8. HJC de Vries et al., Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Richtlijn SOA voor de tweede lijn, www.huidarts.info, 2012, 94
9. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu- Landelijke Coordnatie Infectieziektebestrijding, Richtlijn Syfilis, 03-02-2023
10. Ikuta T et al., Administration of intravenous benzylpenicillin in 13 infants born to mothers with syphilis infection: A case series, J Infect Chemother, 2021, 27(11), 1662-1664
11. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 21-6-2021
12. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 1-4-2022
13. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases, Red Book; Report of the Committee on Infectious Diseases, Elk Grove Village, IL:, 2003, 26th ed

Wijzigingen

• 21 juli 2020 09:19: De maximale dosering bij meningitis is aangepast op basis van de SmPC ivm de toegenomen gevoeligheid voor toevallen en een Jarisch-Herxheimerreactie
• 22 september 2015 12:57: Aanpassing indicaties obv gewijzigde CBO richtlijn Lyme
• 24 april 2015 13:41: Sepsis expliciet benoemd onder de indicatie infecties
• 26 maart 2015 11:50: CORRECTIE DOSERING: bij de indicatie infecties bij 1 mnd tot 18 jaar stond de maximale dosering foutief vermeld in IE/kg/dag in plaats van IE/dag.
• 12 maart 2015 09:58: De literatuur over de toepassing van benzylpenicilline bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van de indicatie Lyme-meningitis en een aanpassing van het doseeradvies bij nierfunctiestoornissen.