Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Wordt in-vivo snel afgebroken tot 6-mercaptopurine (6-MP). 6-MP wordt vervolgens door allerlei enzymen (waaronder thiopurinemethyltransferase (TPMT)) omgezet in actieve en inactieve metabolieten. Erfelijke afwijkingen aan het TPMT komen voor, waarbij er weinig of geen TPMT-activiteit bestaat.

Label dosisadvies Kinderformularium

Auto-immuunziekten: on-label
Profylaxe transplantaatafstoting:on-label
Constitutioneel eczeem: off-label

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een niet herkende TPMT-deficiëntie.

Zeer vaak (> 10%): virale, bacteriële en schimmelinfecties (na een transplantatie, in combinatie met andere immunosuppressiva). Dosisafhankelijke en meestal reversibele leukopenie en beenmergdepressie.

Vaak (1-10%): misselijkheid (bij tabletten, neemt af door inname na de maaltijd, wat i.v.m. verlaagde biologische beschikbaarheid overigens niet de voorkeur heeft). Trombocytopenie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties. (Reversibele) leverfunctiestoornis, (reversibele) cholestasis, pancreatitis (m.n. na niertransplantatie en inflammatoire darmziekten). Bij andere dan bij transplantatiepatiënten: virale, bacteriële en schimmelinfecties, infecties gerelateerd aan neutropenie (soms opportunistisch) waaronder ernstige of atypische infectie met Varicella en Herpes zoster. Anemie.

Zelden (0,01-0,1%): neoplasmata, zoals non-Hodgkinlymfomen, huidtumoren, sarcomen, cervixcarcinoom, acute myeloïde leukemie en myelodysplasie. Alopecia (soms reversibel tijdens de therapie). Agranulocytose, pancytopenie, aplastische anemie, megaloblastaire anemie, erythroïde hypoplasie. Bij transplantatiepatiënten: colitis, diverticulitis, darmperforatie en levensbedreigende leverschade (met sinusdilatatie, hepatische purpura, veno-occlusieve ziekte en nodulaire regeneratieve hyperplasie). Bij inflammatoire darmziekte: ernstige diarree.

Zeer zelden (< 0,01%): reversibele pneumonitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Overgevoeligheidssyndromen bestaande uit tachycardie, hypotensie, algehele malaise, koorts, rillingen, duizeligheid, pneumonitis, ernstige misselijkheid en braken, diarree, exantheem, myalgie, artralgie, vasculitis, leukocytose, nier- en leverfunctiestoornis, pancreatitis en cholestase. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), samenhangend met JC-virus. Hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten met inflammatoire darmziekten.

Verder zijn gemeld: acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom), fotosensibilisatie.

.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Monitoring:

• Bij start controle van creatinine, ALAT en volledig bloedbeeld.
• Bepaal het TPMT en NUDT15 genotype. Bij poor metabolizers of intermediate metabolizers, zie hier voor dosisaanbevelingen van de KNMP werkgroep.
• 1 maand na start, 2 maanden na start en na elke dosisverhoging opnieuw controle (Yee and Orchard 2018).
• Als er geen genotypering plaatsvindt wordt er extra controle geadviseerd, 1 week na start, en 1 week na elke dosisverhoging.
• Vervolgens bij stabiele dosis elke 3 maanden controle (bij niet afwijkende eerdere bevindingen).
• Bij afwijkende labwaarden gelden de volgende aanbevelingen:
  • Leverenzymen > 2x normaalwaarde: verlaag dosis en monitor elke 4-6 weken. Bij > 3x normaalwaarde: staak tijdelijk en evalueer bij herstart de laagst mogelijke veilige dosering.
  • Bij lymfocyten < 1.0x109/L en/of neutrofielen <1.5x109/L: verlaag dosis en overleg eventueel met kinderreumatoloog/immunoloog. Monitor wekelijks.
• Besteed aandacht aan vaccinatie adviezen tijdens azathioprine gebruik.
• Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie en nog ten minste 3 maanden erna. Azathioprine kan indien noodzakelijk gebruikt worden tijdens zwangerschap, maar extra controle van de pasgeborene is nodig.

Algemeen cytostatica: diverse cytostatica kunnen aanleiding geven tot overgevoeligheidsreacties. Een noodset (bevattende epinefrine, clemastine en hydrocortison) dient aanwezig te zijn in de behandelkamer. Daarnaast zijn specifieke antidota aanwezig in de noodset.

In een Amerikaans klinisch onderzoek werden 18 kinderen (leeftijd 3 tot 14 jaar) gelijkelijk in twee groepen verdeeld, op basis van de verhouding van hun gewicht en lengte: de ene groep zat onder en de andere groep boven het 75e percentiel. Elk kind kreeg een onderhoudsbehandeling met 6-mercaptopurine en de dosering werd berekend op basis van hun lichaamsoppervlak. De gemiddelde AUC(0-∞)-waarde van 6-mercaptopurine was in de groep boven het 75e percentiel 2,4 maal lager dan die in de groep onder het 75e percentiel. Daarom kunnen kinderen die als te zwaar worden beschouwd doseringen aan de hoge kant van het doseringsbereik nodig hebben en wordt nauwgezette monitoring van de respons op de behandeling aanbevolen (SmPC).

Bij optreden van ernstige bijwerkingen of wanneer het effect uitblijft kan er sprake zijn van een afwijkend geneesmiddelmetabolisme. Thiopurinemethyltransferase (TPMT) en nudixhydrolase 15 (NUDT15) kan de variatie in respons bepalen. Genotypering kan overwogen worden.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Het kan weken tot maanden duren voordat een therapeutisch effect waarneembaar is.

Voer een complete bloedbeeldtelling ten minste eenmaal per week, gedurende de eerste acht weken van een therapie met azathioprine , inclusief trombocyten, uitvoeren; vaker bij hogere doses, bij gestoorde nier-, lever- of beenmergfunctie, hypersplenie, zwangeren en ouderen. Na deze periode kan deze controle in afnemende frequentie worden uitgevoerd tot eenmaal per 1–3 maanden. Bij eerste tekenen van een abnormale daling van de aantallen bloedcellen de behandeling onmiddellijk staken, aangezien de aantallen leukocyten en trombocyten verder kunnen dalen na stopzetten van de behandeling. Laat de patiënt zich direct melden bij myelosuppressieve reacties zoals infecties, blauwe plekken en koorts; bij tijdig staken van azathioprine is deze beenmergdepressie reversibel.

De leverfunctie regelmatig controleren; verminderde leverfunctie is soms gemeld en is gewoonlijk reversibel na staken van de behandeling. Zeldzame, maar levensbedreigende leverschade bij chronische toediening is beschreven, in het bijzonder bij transplantatiepatiënten. Staken van azathioprine heeft soms geleid tot een tijdelijke of permanente verbetering. Bij het optreden van geelzucht de behandeling onmiddellijk staken. Bij ouderen, bij hypersplenie en bij een lichte tot matige lever- of nierfunctie wordt aanbevolen laag te doseren en de hematologische respons te monitoren.

Patiënten met de zeldzame erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn ongewoon gevoelig voor het myelosuppressieve effect van azathioprine. Er is bij deze mensen ook een mogelijk verband tussen deze enzymdeficiëntie en secundaire leukemie en myelodysplastisch syndroom, bij gebruik van 6-mercaptopurine (de actieve metaboliet van azathioprine) en andere cytotoxische middelen. Vaak is een dosisverlaging nodig.

Patiënten met het erfelijke gemuteerde NUDT-15 gen hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit door azathioprine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia. Overweeg genotypisch testen voor aanvang therapie. De variant heeft een etnische variabiliteit met een verhoogd risico voor de Aziatische en Latijns-Amerikaanse populatie. Dosisvermindering kan nodig zijn, met name voor patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant.

Infecties kunnen optreden, inclusief ernstige of atypische infecties en virusactivering. Houdt vóór aanvang van de behandeling rekening met eerdere blootstelling aan of infectie met het varicella-zostervirus. Overweeg serologische testen voor heptitis B. Voorkom of behandel indien nodig.

Azathioprine is mutageen en mogelijk carcinogeen; bij immunosuppressieve therapie bestaat meer kans op ontwikkeling van lymfoproliferatieve aandoeningen of andere maligniteiten met name huidkankers (melanoom en non-melanoom), sarcomen (Kaposi- en non-Kaposi-sarcomen) of "in situ"-baarmoederhalskanker. Er lijkt een verband te bestaan tussen mate en duur van de behandeling met immunosuppressiva; mogelijk zorgt een vermindering van de blootstelling of staken van de therapie voor een gedeeltelijke regressie van de lymfoproliferatieve aandoening. Een behandeling met meerdere immunosuppressiva (waaronder thiopurinen) met voorzichtigheid toepassen. Gelijktijdig gegeven immunosuppressiva verhoogt het risico op Epstein-Barrvirus (EBV)- geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen.

Macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een levensbedreigende aandoening en kan zich ontwikkelen bij patiënten met auto-immuunaandoeningen, in het bijzonder met inflammatoire darmziekte (IBD). De gevoeligheid voor het ontwikkelen van MAS is mogelijk verhoogd bij gebruik van azathioprine. Let op symptomen van een infectie met EBV of cytomegalovirus (CMV), bekende initiatoren van MAS. Stop de behandeling met azathioprine bij het optreden of vermoeden van MAS.

Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en passende diagnostiek verrichten. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.

Reactivering van hepatitis B-virus (HBV)-replicatie kan optreden bij hepatitis B-dragers of bij patiënten met een aangetoonde eerdere HBV-infectie die immunosuppressiva gebruiken.

Blootstelling aan UV-straling en zonlicht beperken en regelmatig de huid onderzoeken.

Toepassing bij het Lesch-Nyhansyndroom afraden vanwege mogelijke onwerkzaamheid en een afwijkend metabolisme bij deze aandoening.

Bij optreden van een overgevoeligheidsreactie de therapie onmiddellijk staken.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Relevant: allopurinol en febuxostat kunnen de werking en toxiciteit van azathioprine versterken. Bij combinatie moet de dosering van azathioprine sterk worden verlaagd (zie D.). Bij inflammatoire darmziekten wordt combinatie van azathioprine met een lage dosis allopurinol soms bewust toegepast bij patiënten met een afwijkende omzetting van thiopurines. Dit verbetert de omzetting van azathioprine en bevordert daardoor de effectiviteit en vermindert de toxiciteit.

Bij combinatie met ribavirine (en peginterferon alfa) zijn reversibele beenmergdepressie en pancytopenie gemeld. Extra controle van het bloedbeeld wordt aanbevolen. Ribavirine remt IMPDH, waardoor er minder 6-TGN wordt gevormd, en waardoor meer myelotoxisch 6-MTIMP kan cumuleren (zie verder bij K.).

Het effect van VKA's kan worden verminderd.

Vaccinatie met levende micro-organismen kan een gegeneraliseerde infectie veroorzaken en wordt daarom ontraden tijdens gebruik. De fabrikant ontraadt vaccinatie met levende micro-organismen tot ten minste 3 maanden na staken van azathioprine.

Niet relevant: de blootstelling aan de actieve metabolieten (thioguanine-nucleotiden) kan toenemen door infliximab, mesalazine, olsalazine en sulfasalazine.

Geen interactie: in de literatuur is geen onderbouwing voor interactie met cotrimoxazol, trimethoprim of protonpompremmers.

Er bestaat een gering risico op hepatosplenisch T-cellymfoom bij combinatie met een TNF-α-antagonist (uitzondering etanercept), dit is vooral gezien bij de behandeling van inflammatoire darmziekten.

Niet beoordeeld: methotrexaat verhoogt de AUC van de metaboliet mercaptopurine met een factor 1.3-1.9.

Interacties immuunsuppresiva algemeen

Relevant:

Levende vaccins (zie inleidende tekst Vaccins, Algemene opmerkingen): vaccinatie met levende micro-organismen tijdens immunosuppressieve therapie (behalve cutaan toegediend pimecrolimus of tacrolimus) kan een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins (zie inleidende tekst Vaccins, Algemene opmerkingen): tijdens gebruik van immunosuppressiva kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan. Zie ook de LCI-richtlijn Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen.

De werking van immunocyanine kan worden verminderd.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen.

Referenties

1. Turner D, et al. , Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN Evidence-Based Consensus Guidelines. , JPGN, 2012, 55(3), 340-61
2. Aspen Pharma Trading Limited,, SmPC Imuran (RVG 05565) 04-12-2018, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
3. Nederlands Oogheelkundig Genootschap, Richtlijn uveitis, 2015
4. Caufield, M., et al, Oral azathioprine for recalcitrant pediatric atopic dermatitis: clinical response and thiopurine monitoring, J Am Acad Dermatol , 2013, 68(1), 29-35
5. Hon, K. L., et al, Efficacy and tolerability at 3 and 6 months following use of azathioprine for recalcitrant atopic dermatitis in children and young adults, J Dermatolog Treat , 2009, 20(3), 141-5
6. Murphy, L. A., et al, A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppression, Br J Dermatol, 2002, 147(2), 308-15
7. Murphy, L. A., et al, Azathioprine as a treatment for severe atopic eczema in children with a partial thiopurine methyl transferase (TPMT) deficiency., Pediatr Dermatol, 2003, 20(6), 531-4
8. Noguera-Morel, L., et al, A Retrospective Study of Systemic Treatment of Severe Atopic Dermatitis With Azathioprine: Effectiveness and Tolerance in 11 Pediatric Patients, Actas Dermosifiliogr, 2019, 110(3), 227-231
9. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerelogie, Richtlijn constitutioneel eczeem., https://nvdv.nl/professionals/richtlijnen-en-onderzoek/richtlijnen/richtlijn-constitutioneel-eczeem, 2019
10. Waxweiler, W. T., et al, Systemic treatment of pediatric atopic dermatitis with azathioprine and mycophenolate mofetil., Pediatr Dermatol , 2011, 28(6), 689-94
11. Yee, J., et al, Monitoring recommendations for oral azathioprine, methotrexate and cyclosporin in a paediatric dermatology clinic and literature review, Australas J Dermatol, 2018, 59(1), 31-40
12. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 02 okt 2020
13. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 02 okt 2020

Wijzigingen

• 28 april 2022 20:01: Doseeradvies bij nierfunctiestoornissen aangepast op basis van advies Werkgroep dosering bij nierfunctiestoornissen.
• 05 november 2020 14:49: De beschikbare wtenschappelijke literatuur over de toepassing van azthioprine bij kinderen met constitutioneel eczeem is beoordeeld in samenspraak met de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerelogie. Dit heeft geleid tot de toevoeging voor een doseeradvies voor kinderen met eczeem en toevoeging van adviezen ten aanzien van monitoring.
• 15 april 2016 13:41: Dosering en indicatie aangepast conform SmPC