Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Er zijn uitsluitend farmacokinetische gegevens beschikbaar van kinderen met open ductus arteriosus. Open ductus arteriosus leidt tot de veranderingen in de fysiologische parameters, lever en nierperfusie. Zodoende zijn deze gegevens niet representatief voor kinderen met een niet afwijkend cardiovasculair systeem.

De volgende gemiddelde farmacokinetische parameters zijn gevonden bij premature neonaten met een gestatieleeftijd 23-34 weken (n=189) met een open ductus arteriosus:

Parameter	Gemiddelde waarde	References
t1/2	16-36 uur	Thalji 1980, Yaffe 1980, Gal 1993, Sharma 2003, Al Za’abi 2007
Cl	8-19 (ml/kg/uur)	Thalji 1980, Gal 1993, Al Za’abi 2007
Vd voor sluiten van de ductus arteriosus	220-530 (ml/kg)	Gal 1991, Gal 1993
Vd na sluiten van de ductus arteriosus	100-580 (ml/kg)	Gal 1991, Gal 1993

Label dosisadvies Kinderformularium

JIA:
< 15 jaar: Off-label
≥ 15 jaar: On-label
Sluiting ductus arteriosus: Unlicensed

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Pijnbestrijding (onder andere bij Juveniele Idiopathische Arthritis (JIA))
Oraal 2 jaar tot 18 jaar [2] [3] 1 - 2 mg/kg/dag in 2 - 3 doses. Max: 150 mg/dag.

Sluiten ductus arteriosus

Intraveneus Postnatale leeftijd < 2 dagen [1] [4] Startdosering: 0,2 mg/kg/dag, éénmalig. Onderhoudsdosering: 0,1 mg/kg/dosis 2 doses met tijdsinterval van 12-24 uur. Postnatale leeftijd 2 dagen tot 7 dagen [1] [4] Startdosering: 0,2 mg/kg/dosis, éénmalig. Onderhoudsdosering: 0,2 mg/kg/dosis 2 doses met tijdsinterval van 12-24 uur. Postnatale leeftijd ≥ 7 dagen [1] [3] Startdosering: 0,2 mg/kg/dosis, éénmalig. Onderhoudsdosering: 0,25 mg/kg/dosis 2 doses met tijdsinterval van 12-24 uur.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Overweeg of gebruik van een NSAID is gerechtvaardigd.
Als indometacine toch wordt voorgeschreven en de patiënt behoort tot een risicogroep: controleer de nierfunctie voorafgaand aan en binnen 1 week na starten van indometacine.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Overweeg of gebruik van een NSAID is gerechtvaardigd.
Als indometacine toch wordt voorgeschreven en de patiënt behoort tot een risicogroep: controleer de nierfunctie voorafgaand aan en binnen 1 week na starten van indometacine.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Overweeg of gebruik van een NSAID is gerechtvaardigd.
Als indometacine toch wordt voorgeschreven en de patiënt behoort tot een risicogroep: controleer de nierfunctie voorafgaand aan en binnen 1 week na starten van indometacine.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Een algemeen advies wordt niet gegeven.

Klinische gevolgen

Risicofactoren zijn hartfalen, levercirrose, nefrotisch syndroom, chronische nieraandoening, oorzaken die leiden tot dehydratie (bijvoorbeeld ook zomerwarmte), gebruik van geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen, zoals diuretica of RAAS-remmers.

NSAID's (inclusief COX-2-remmers) kunnen acute nierinsufficiëntie veroorzaken door verminderde nierperfusie (door hypovolemie). Normaal gesproken wordt een te sterke daling van de nierperfusie voorkomen door een verhoogde prostaglandinesynthese in de nieren; NSAID's verstoren dit compensatiemechanisme. Verminderde nierperfusie leidt bovendien tot water- en zoutretentie, met als gevolg verergering of het ontstaan van hypertensie en hartfalen.

Bij Dialyse

Hemodialyse / continue venoveneuze hemodialyse/hemo(dia)filtratie:

• restfunctie nieren (urineproductie) WEL aanwezig: gebruik vermijden om restfunctie nieren te sparen
• restfunctie nieren (urineproductie) NIET aanwezig: gebruik vermijden is niet nodig

Patiënten die dialyse ondergaan hebben een hoger bloedingsrisico, waarschijnlijk gerelateerd aan een abnormale plaatjesfunctie. Het bloedingsrisico kan extra worden verhoogd door gebruik van een LMWH aan het begin van de hemodialyse om stolling in de extracorporale circulatie te voorkomen.

Bijwerkingen bij kinderen

Gevallen van hepatotoxiciteit waaronder sterfgevallen, zijn vermeld. Bij kinderen worden soms concentratiestoornissen waargenomen.
Bij intraveneuze toediening: Na intraveneuze toediening aan zuigelingen kan reversibele achteruitgang van de nierfunctie ontstaan, met ingebegrip van (acuut) nierfalen. Bij premature neonaten kan hyponatriëmie optreden
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld bij zuigelingen, al staat een oorzakelijk verband niet vast: bradycardie, apneu, acidose of alkalose en retrolentale fibroplasie.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn.

Vaak (1-10%): depressie, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd. Tinnitus. Slaperigheid, vermoeidheid (malaise en lusteloosheid). Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie, dyspepsie. Stijging van leverenzymwaarden.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Tachycardie, pijn op de borst, aritmie, hartkloppingen, hypertensie, hartfalen, oedeem. Verwardheid, angst, slapeloosheid, depersonalisatie, psychotische perioden. Syncope, convulsies, coma, perifere neuropathie, spierzwakte, onwillekeurige spierbewegingen. Wazig en dubbel zien, gestoorde donkeradaptatie, neerslagen op de cornea, afwijkingen van de retina. Gehoorstoornissen en doofheid. Flatulentie, bloed in de ontlasting, haematemesis, ulceratieve stomatitis, ulcus pepticum, maag-darmbloedingen of –perforaties, verergering van colitis ulcerosa en M. Crohn, gastritis, anorexie, melena. Hematurie, proteïnurie, nefrotisch syndroom, interstitiële nefritis. Geelzucht en hepatitis. Ecchymose, petechiën, purpura. Erythema nodosum, huiduitslag, jeuk, haaruitval. Vasculitis. Anemie door occult bloedverlies, aplastische en hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie.

Zelden (0,01-0,1%): acute dyspneu, astma en longoedeem. Leverfalen (soms fataal). Darmulcera gevolgd door stenose en obstructie, ileïtis regionalis. Paresthesie, dysartrie, verergering van epilepsie en parkinsonisme. Vaginale bloeding. Opvliegers en transpiratie. Agranulocytose, beenmergdepressie, hyperglykemie, hyperkaliëmie, glucosurie.

Zeer zelden (< 0,01%): exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse.

Verder zijn gemeld: (acute) hypotensie, vasodilatatie. Cerebrovasculair accident (CVA), myocardinfarct. Bloeding uit het colon sigmoideum en perforatie van reeds bestaande sigmoïdlaesies. Diffuse intravasale stolling. Orbitale en periorbitale pijn. Verhoging van de ureumwaarde in het bloed, nierinsufficiëntie. Gewichtstoename. Na rectale toediening: irritatie, branderig gevoel, jeuk, pijn, bloeding uit het rectum, tenesmus, proctitis.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contraindicaties bij kinderen

Contraindicaties bij indicatie sluiten ductus arteriosus: sepsis, shock, necrotiserende enterocolitis, cerebrale hypoxische-ischemische schade, stollingstoornis, pre-existent nierlijden(met oligourie en kreatinine >150 mcg/l), trombocyten <75.000.mm3. Relatieve contraindicatie: instabiele intraventriculaire bloeding en periventriculaire leucomalacie.

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• ulcus pepticum (actief of in de voorgeschiedenis), maag-darmbloedingen (actief of in de voorgeschiedenis), maag-darmperforatie, gastritis;
• cerebrovasculaire of andere bloedingen;
• optreden van astma-aanval;
• urticaria, angio-oedeem, neuspoliepen of rinitis na gebruik van acetylsalicylzuur of andere NSAID's;
• ernstig hartfalen;
• zetpillen zijn gecontra-indiceerd bij proctitis in de voorgeschiedenis of recente rectale bloeding.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij kinderen regelmatig de leverfunctie controleren, aangezien fatale gevallen van hepatotoxiciteit zijn gemeld.Indometacine wordt toegepast indien andere NSAID’s onvoldoende effectief zijn. De omstandigheden waaronder het middel bij kinderen onder de 2 jaar veilig kan worden toegepast, staan niet vast. NSAID's vermijden bij een Varicella-infectie.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Wees voorzichtig bij meer kans op gastro-intestinale complicaties; begin met de laagst mogelijke dosering en overweeg combinatie met beschermende middelen.

Indometacine kan verschijnselen van een maagzweer of van een infectie maskeren.

Wees voorzichtig bij ouderen, en bij inflammatoire darmziekten (in remissie), stollingsstoornissen, astma, bestaande infectie, epilepsie, ziekte van Parkinson, psychische stoornissen, lever- en nierfunctiestoornissen, hypertensie, hartfalen, ischemische hartziekte, perifeer arterieel vaatlijden, cerebrovasculaire ziekte en bij risicofactoren voor cardiovasculaire ziekte (o.a. diabetes mellitus, hyperlipidemie, roken).

Sommige NSAID's (vooral bij langdurig gebruik en in hoge doses) zijn in verband gebracht met iets meer kans op arteriële trombose.

Bij langere therapieduur is periodiek oogonderzoek gewenst, bij cornea-neerslagen of afwijkingen van de retina, behandeling staken.

Bij een reeds bestaande nierfunctiestoornis regelmatig de nierfunctie controleren.

Indien een verminderde nier- of leverfunctie slechter wordt, leverziekte (incl. algemene verschijnselen zoals eosinofilie) of een maag-darmbloeding optreedt de toediening staken.

Behandeling > 3 maanden waarbij een analgeticum om de dag of vaker wordt gebruikt kan hoofdpijn veroorzaken of verergeren. Dan de behandeling staken.

Bij de eerste tekenen van huiduitslag, mucosale laesies of andere tekenen van overgevoeligheid de behandeling staken, aangezien ernstige en soms fatale huidreacties met NSAID's zijn gemeld.

NSAID's vermijden bij een Varicella-infectie.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Interacties NSAIDs algemeen

Relevant:
NSAID's versterken het effect van: VKA's; NSAID's verhogen het bloedingsrisico, maar dit komt niet altijd tot uiting in de INR. Bij sommige patiënten wordt ook de INR beïnvloed. Bij NSAID-gebruik tot 1 week is dit weinig relevant. NSAID's hebben bovendien een ulcerogeen effect. Bij gebruik van meer dan 3 g acetylsalicylzuur per dag kan acetylsalicylzuur de INR verhogen. NSAID's moeten zo min mogelijk worden voorgeschreven aan patiënten die VKA's gebruiken. Fenylbutazon en piroxicam (uitzondering bij spondylitis ankylopoetica) en acetylsalicylzuur in een analgetische dosering zijn gecontraïndiceerd. Maagprotectie moet worden overwogen.

NSAID's versterken ook het effect van DOAC's (direct werkende orale anticoagulantia), hierdoor neemt het bloedingsrisico toe. Maagprotectie moet worden overwogen.

De bloedingsneiging neemt toe bij combinatie met acalabrutinib, ibrutinib of zanubrutinib.

Door toevoeging aan methotrexaat kan de methotrexaatconcentratie stijgen. Hierdoor kunnen ernstige bijwerkingen ontstaan, zeker bij hogere doseringen. Bij combinatie moeten de (neven)effecten van methotrexaat (bloedbeeld, ASAT, ALAT), alsmede de nierfunctie worden gemonitord. Bij 'high dose' methotrexaat moet tevens de methotrexaatconcentratie worden gevolgd.

De nefrotoxiciteit van ciclosporine kan worden versterkt. De nierfunctie moet worden gecontroleerd.

Door toevoeging aan lithium kan de concentratie van lithium stijgen.

NSAID's verminderen het effect van: diuretica, RAAS-remmers, β-blokkers; NSAID's veroorzaken water- en zoutretentie. Door de verminderde werking kan hartfalen kan manifest worden of verergeren. Dit effect kan al optreden binnen enkele dagen na start van het NSAID en is vooral van belang bij ernstig hartfalen. De combinatie wordt bij voorkeur vermeden; als dit niet mogelijk is, moet de nierfunctie worden gecontroleerd en te sterke ontwatering worden vermeden.

Bij hypertensie kunnen NSAID's de antihypertensieve werking van de RAAS-remmer, het diureticum of de β-blokker verminderen, vooral bij nierfunctiestoornis. Bij NSAID-gebruik tot 2 weken is dit weinig relevant.

Overig effect: bij gebruik van een SSRI, duloxetine, trazodon, venlafaxine of een salicylaat in antitrombotische dosering (preparaten tot en met 100 mg acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium per doseereenheid) neemt het risico op een maagbloeding toe als tevens een NSAID wordt gebruikt.

Glucocorticoïden kunnen de ulcerogene werking van de NSAID's versterken. Het risico op een peptisch ulcus neemt toe bij hogere leeftijd, hogere doses en chronisch gebruik. Maagprotectie moet worden overwogen in de bovengenoemde gevallen.

Combinatie met desmopressine kan leiden tot waterintoxicatie en hyponatriëmie. Deze interactie geldt niet voor de coxibs.

Niet beoordeeld:
De digoxineconcentratie kan stijgen door indometacine en mogelijk ook door andere NSAID's.

Alcohol of combinatie van verschillende NSAID's kan het risico op een maagbloeding verhogen.

Gelijktijdig oculair gebruik van een corticosteroïd en oculair gebruik van een NSAID bij reeds bestaande hoornvliesontsteking verhoogt het risico op hoornvliescomplicaties.

AZIJNZUURDERIVATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN
	Diclofenac Voltaren, Cataflam	M01AB05

OXICAMDERIVATEN
	Piroxicam	M01AC01

PROPIONZUURDERIVATEN
	Ibuprofen Nurofen, Brufen, Spidifen, Advil	M01AE01
	Naproxen Aleve	M01AE02

COXIBS
	Celecoxib Celebrex	M01AH01

Referenties

1. Lundbeck Pharmaceuticals Ireland Limited, SPC Indocid PDA (RVG 10776), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 18 augustus 2010
2. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 17-6-2023
3. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 5-5-2023
4. Armbrust W et al, Werkboek Kinderreumatologie, VU Uitgeverij, 2014, 3e druk
5. Apotex Europe BV, SmPC Indometacine capsules 25 mg, 50 mg (RVG 52225 en 57631) 30-06-2017, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
6. Lyophilization Services of New England (LSNE) for Navinta LLC, Product Information Indomethacin for injection, USP, www.fda.gov, December 2015
7. Thalji, A. A., et al, Pharmacokinetics of intravenously administered indomethacin in premature infants, J Pediatr, 1980, 97(6), 995-1000
8. Yaffe, S. J., et al, The disposition of indomethacin in preterm babies, J Pediatr, 1980, 97(6), 1001-6
9. Gal, P., et al, Drug disposition in neonates with patent ductus arteriosus, Ann Pharmacother, 1993, 27(11), 1383-8
10. Gal, P. et al. , Indomethacin pharmacokinetics in neonates: the value of volume of distribution as a marker of permanent patent ductus arteriosus closure, Ther Drug Monit, 1991, 13(1), 42-5
11. Sharma, P. K., et al, A preliminary study on pharmacokinetics of oral indomethacin in premature infants in north India, Indian J Med Res, 2003, 117, 164-9
12. Al Za'abi, M., et al, Orogastric and intravenous indomethacin administration to very premature neonates with patent ductus arteriosus: population pharmacokinetics, absolute bioavailability, and treatment outcome, Ther Drug Monit, 2007, 29(6), 807-14

Wijzigingen

• 22 oktober 2020 10:27: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van indomethacine bij kinderen is beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van PK data, de opname van een algemene indicatie Pijnbestrijding (waaronder JIA),
• 22 oktober 2020 10:27: Het dosisadvies bij een verminderde nierfunctie is aangepast.