Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

De volgende farmacokinetische parameters zijn gevonden bij neonaten (Acosta 2007, Kimberlin 2008,Trang 1993):

IV Ganciclovir  12 mg/kg/dag in 2 doses	Mean (single dose)	Mean Steady state	Median (range)
Cmax (mg/l)	7.0 ± 0.5	4.36-12.91	4.48-6.56 (0.7-93.02)
Tmax (h)	-	1.2-1.43	1-1.08 (0.23-2.92)
t½ (h)	2.4	2.31-2.71	2.23-2.91 (1.69-3.9)
Cl (ml/min/kg)	3.55 ± 0.35	4.70-7.93	3.74-6.83 (0.49-40.44)
Vd (l/kg)	0.75 ± 0.06	1.04-1.58	0.85-1.31 (0.14-5.91)

De volgende mediane (range) farmacokinetische parameters zijn gevonden bij kinderen van 3 maanden tot 16 jaar met een levertransplantatie (n=18) of een nier transplantatie (n=25) na IV toediening van 200 mg/m2 [SmPC]:

	<6 jaar (n=17)	6-12 jaar (n=9)	12-16 jaar (n=17)
Cl (l/h)	4,23 (2,11–7,92)	4,03 (1,88–7,8)	7,53 (2,89–16,8)
Cmax (mg/l)	12,1 (9,17–15)	13,3 (4,73–15)	12,4 (4,57–30,8)
Vd bij Steady state (l)	8,06 (3,35-16,6)	22,1 (14,6-30,1)	37,9 (16,5-57,2)
AUC0-24h (μg/uur/ml)	24,3 (14,1-38,9)	40,4 (17,7-48,6)	37,6 (19,2-80,2)

 

Label dosisadvies Kinderformularium

(Congenitale) CMV infectie: <12 jaar: off-label
Profylaxe CMV bij orgaantransplantaties: off-label

 

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

(Congenitale) CMV infectie

Intraveneus Premature neonaten: Zwangerschapsduur < 37 weken [1] [9] [11] [12] [17] 12 mg/kg/dag in 2 doses. Dosering aanpassen op geleide  van effect (virale load) en/of plasma ganciclovir concentraties.  A terme neonaten Zwangerschapsduur ≥ 37 weken [12] [17] 12 mg/kg/dag in 2 doses. Dosering aanpassen op geleide van effect (virale load) en/of ganciclovir plasma concentraties. 1 maand tot 18 jaar [12] [13] [20] [21] Startdosering: 15 mg/kg/dag in 2 doses. Zo nodig ophogen naar 20 mg/kg/dag in 2 doses. . Dosering aanpassen op geleide van effect (virale load) en/of ganciclovir plasma concentraties Bij toegenomen renale klaring (>130 ml/ml), is een hogere dosering (20-25 mg/kg/dag in 2 doses) nodig om de AUC target te bereiken.

Behandeling CMV infectie bij orgaan en stamceltransplantatie
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [12] [13] [20] [21] Startdosering: 15 mg/kg/dag in 2 doses. Zo nodig ophogen naar 20 mg/kg/dag in 2 doses. . Dosering aanpassen op geleide van effect (virale load) en/of ganciclovir plasma concentraties Bij toegenomen renale klaring (>130 ml/ml), is een hogere dosering (20-25 mg/kg/dag in 2 doses) nodig om de AUC target te bereiken.

Pre-emptieve behandeling van CMV infectie bij orgaan,- en stamceltransplantatie
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [5] [15] [18] [19] 10 mg/kg/dag in 2 doses. Dosis aanpassen op geleide van effect (virale load) en/of ganciclovir plasma concentraties.

Profylaxe van CMV infectie bij orgaan-, en stamcel transplantatie
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [14] [15] [16] [20] [23] 10 mg/kg/dag in 2 doses.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur
Eerste gift 100 % van de normale keerdosering

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
Eerste gift 100 % van de normale keerdosering

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

25 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
Eerste gift 100 % van de normale keerdosering

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

25 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 48 uur
Eerste gift 100 % van de normale keerdosering

Klinische gevolgen

Myelosuppressie is een dosisbeperkende bijwerking; trombocytopenie komt bij 5- 20% van de patiënten voor; neutropenie komt voor bij 15-40% van de patiënten en kan optreden na ong. 10 dagen, in het bijzonder bij doseringen hoger dan 15 mg/kg lich.gewicht per dag.

Bij neutropenie normaliseert het aantal cellen gewoonlijk binnen 2-5 dagen na staken van het geneesmiddel of verminderen van de dosis.

Bij overdosering is tevens hematurie gemeld. Zo nodig dialyseren en hydrateren.

Aanpassen van de dosering beïnvloedt de dalspiegel. Als de dalspiegel niet voldoende hoog is, is de antivirale werking mogelijk niet voldoende; dit kan resistentie tot gevolg hebben.

Bij Dialyse

HD: 1ste gift normale keerdosis, vervolgens 25% van normale keerdosis na elke dialyse, op geleide spiegel

CVVH: 1ste gift normale keerdosis, vervolgens 50% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur, op geleide spiegel

PD: gebruik vermijden

Bijwerkingen bij kinderen

Neutropenie, misselijkheid, braken, diarree, anorexie, hoofdpijn, koorts, verwarring.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

eer vaak (> 10%): dyspneu. Diarree. Anemie, neutropenie. Bovenste luchtweginfectie, influenza.

Vaak (1-10%): Sepsis (bacteriëmie, viremie), urineweginfectie, orale candidiasis, cellulitis. Verminderde eetlust. Depressie, angst, verwardheid, abnormaal denken. Hoofdpijn, slapeloosheid, dysgeusie, hypo-esthesie, paresthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, convulsies. Maculair oedeem, loslaten van het netvlies (bij HIV-patiënten met CMV-retinitis), mouches volantes, pijn in het oog. Oorpijn. Hoesten. Misselijkheid, braken, buikpijn, dysfagie, dyspepsie, obstipatie, flatulentie. Dermatitis, huiduitslag, jeuk, nachtelijk zweten. Spierkrampen, spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn. Koorts, rillingen, pijn (op de borst), vermoeidheid, malaise, asthenie, gewichtsverlies. Leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie. Verminderde creatinineklaring, verminderde nierfunctie. Abnormale leverfunctie; verhoogd waarden van ASAT en alkalische fosfatase in het bloed. Pijn/flebitis op de plaats van injectie.

Soms (0,1-1%): anafylactische reactie. Aritmie, hypotensie. Tremor. Hematurie, nierfalen. Beenmergdepressie. Mondulceraties, opgezette buik, pancreatitis. Agitatie, psychotische aandoening, hallucinaties. Visusstoornis, conjunctivitis. Doofheid. Alopecia, urticaria, droge huid. Verhoogd ALAT. Onvruchtbaarheid bij de man.

Zelden (0,01-0,1%): aplastische anemie, granulocytopenie, agranulocytose.

Bij patiënten met HIV zijn vaker gemeld: koorts, Candida-infecties, depressie, ernstige neutropenie en huidreacties.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• Overgevoeligheid voor valganciclovir, penciclovir, (val)aciclovir of famciclovir, vanwege de kans op kruisovergevoeligheid.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Neutropenie kan optreden, vooral wanneer hoge doseringen gebruikt worden. Na vermindering van de dosis of staken van de therapie normaliseert het aantal cellen gewoonlijk binnen 2-5 dagen. Controle bloedbeeld, eventueel aanpassen dosis of staken van de behandeling. Potentieel carcinogeen en teratogeen.

Kreatinine 2 x per week bepalen. Substantiele inter- en intrapatient variabiliteit van ganciclovir spiegels zijn gevonden na niertransplantatie. Farmacokinetische monitoring van ganciclovir en valganciclovir therapie bij zowel preventieve als therapeutische behandeling van CMV ziekte na transplantatie is gerechtvaardigd.

Ganciclovir dient als potentieel carcinogeen te worden beschouwd; weeg vooral bij toediening aan kinderen zorgvuldig af.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

De diagnose retinitis dient te worden gesteld m.b.v. indirecte oftalmoscopie door de oogarts en dient te worden bevestigd door een oogarts die bekend is met de verschijnselen van deze ziekte in de retina. De diagnose CMV-infectie dient niet alleen gebaseerd te zijn op de aanwezigheid van antilichamen, maar de aanwezigheid van CMV dient te worden bevestigd door een viruskweek (uit de keel, weefsel, urine, bloed of andere lichaamsvloeistoffen), identificatie van CMV-antigeen via CMV-specifieke immunochemische reagentia of CMV-specifieke DNA-hybridizatiereagentia.

Hematologische parameters: Wees voorzichtig bij bestaande cytopenie, bij een cytopeniereactie op andere geneesmiddelen in de voorgeschiedenis en als er blootstelling heeft plaatsgevonden aan geneesmiddelen, chemicaliën of straling waarvan bekend is dat ze toxisch zijn voor het beenmerg. Bij aanwezigheid van ernstige neutropenie (< 0,5 × 109), trombocytopenie (< 25 × 109) of bij een Hb-gehalte < 5 mmol/l de behandeling niet starten tot de situatie verbeterd is. Neutropenie komt gewoonlijk voor gedurende de eerste of tweede week van de inductietherapie. Binnen 2–5 dagen na staken of vermindering van de dosis, normaliseert gewoonlijk het aantal cellen. Controleer tijdens de eerste 14 dagen van toediening iedere 2 dagen het aantal witte bloedcellen; bij eerder optreden van leukopenie door andere myelotoxische geneesmiddelen, een verminderde nierfunctie, of bij < 1,0 × 109 leukocyten bij aanvang, het aantal dagelijks controleren. Controleer hierna de hematologische functie elke 2 weken; als gebruik van ganciclovir of andere nucleosiden eerder resulteerde in een leukopenie of bij < 1,0 × 109 neutrofielen aan het begin van de behandeling, controleer dan minstens 1×/week het aantal neutrofielen. De kans op trombocytopenie is groter bij patiënten die met immunosuppressiva behandeld worden en bij een uitgangswaarde van het trombocytenaantal < 100 × 109. Overweeg bij het ontwikkelen van ernstige leukopenie, neutropenie, anemie en/of trombocytopenie onderbreking van de behandeling.

Bij een verminderde nierfunctie, de nierfunctie iedere 2 weken beoordelen, zie ook de rubriek Dosering voor dosisaanpassingen bij een nierfunctiestoornis.

Wees voorzichtig bij patiënten met psychose, denkstoornissen en bij patiënten die eerder door gebruik van andere geneesmiddelen neurologische toxiciteit hebben ontwikkeld met effecten op hun gedrag.

Resistentieontwikkeling is beschreven.

 

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Relevant:
Bij combinatie met zidovudine is het risico op anemie en neutropenie verhoogd.

Niet beoordeeld:
Probenecide verlaagt de renale klaring met ong. 20%.

Bij combinatie met imipenem-cilastatine is er een verhoogd risico op het optreden van convulsies; combinatie wordt ontraden.

De toxiciteit kan toenemen door stoffen die beenmergdepressie kunnen veroorzaken, zoals cotrimoxazol, dapson en cytostatische oncolytica.

• ANTIMICROBIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK
• ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN

Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.

NUCLEOSIDEN EN NUCLEOTIDEN (EXCL. REVERSE-TRANSCR-REMMERS)
	Aciclovir (oraal en intraveneus) Zovirax	J05AB01
	Cidofovir	J05AB12
	Remdesivir Veklury	J05AB16
	Valaciclovir Zelitrex	J05AB11
	Valganciclovir Valcyte	J05AB14

FOSFONZUURDERIVATEN
	Foscarnet Foscavir	J05AD01

PROTEASEREMMERS
	Atazanavir Reyataz	J05AE08
	Darunavir Prezista	J05AE10
	Fosamprenavir Telzir	J05AE07
	Indinavir Crixivan	J05AE02
	Ritonavir Norvir	J05AE03
	Saquinavir Invirase	J05AE01

NUCLEOSIDE EN NUCLEOTIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS
	Abacavir Ziagen	J05AF06
	Emtricitabine Emtriva	J05AF09
	Entecavir Baraclude	J05AF10
	Lamivudine Epivir 3TC, Zeffix	J05AF05
	Tenofovir alafenamide Vemlidy	J05AF13
	Tenofovir disoproxil (als fumaraat) Viread	J05AF07
	Zidovudine Retrovir AZT	J05AF01

NIET-NUCLEOSIDE REVERSE-TRANSCRIPTASEREMMERS
	Doravirine Pifeltro	J05AG06
	Efavirenz Stocrin	J05AG03
	Etravirine Intelence	J05AG04
	Nevirapine Viramune	J05AG01
	Rilpivirine Edurant	J05AG05

NEURAMINIDASEREMMERS
	Oseltamivir Tamiflu	J05AH02
	Zanamivir Relenza, Dectoza	J05AH01

ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR HIVINFECTIE, COMBINATIEPREPARATEN
	Abacavir + lamivudine Kivexa	J05AR02
	Bictegravir+emtricitabine+tenofoviralafenamide Biktarvy	J05AR20
	Dolutegravir + abacavir + lamivudine Triumeq	J05AR13
	Dolutegravir + lamivudine Dovato	J05AR25
	Emtricitabine+tenofoviralafenamide+elvitegravir+cobicistat Genvoya	J05AR18
	Emtricitabine + tenofoviralafenamide + rilpivirine Odefsey	J05AR19
	Emtricitabine + tenofovirdisoproxil Truvada	J05AR03
	Emtricitabine+tenofovirdisoproxil+elvitegravir+cobicistat Stribild	J05AR09
	Lopinavir+ritonavir Kaletra	J05AR10

OVERIGE ANTIVIRALE MIDDELEN
	Dolutegravir Tivicay	J05AX12
	Maraviroc Celsentri	J05AX09
	Raltegravir Isentress	J05AX08
	Tecovirimat	J05AX24

ANTIVIRALE MIDDELEN VOOR BEHANDELING VAN HCV-INFECTIES
	Elbasvir + grazoprevir Zepatier	J05AP54
	Glecaprevir + Pibrentasvir Maviret	J05AP57
	Ledipasvir +Sofosbuvir Harvoni	J05AP51
	Ribavirine Copegus	J05AP01
	Sofosbuvir Sovaldi	J05AP08
	Sofosbuvir + Velpatasvir Epclusa	J05AP55

Referenties

1. Kimberlin DW et al., Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial., J.Pediatr, 2003, 143, 16-25
2. Vethamuthu J, et al, Unexpectedly high inter- and intrapatient variability of ganciclovir levels in children, Pediatr Transplant, 2007, 11, 301-5
3. Trang JM, et al, Linear single-dose pharmacokinetics of ganciclovir in newborns with congenital cytomegalovirus infections. NIAID Collaborative Antiviral Study Grou, Clin Pharmacol Ther, 1993, Jan;53(1), 15-21.
4. Kimberlin DW, et al, Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of oral valganciclovir in the treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus disease, J Infect Dis, 2008, Mar 15;197(6), 836-45
5. Zhang D, et al, Pharmacokinetics of ganciclovir in pediatric renal transplant recipients, Pediatr Nephrol, 2003, Sep;18(9, 943-8
6. Zhao W, et al, Population pharmacokinetics of ganciclovir following administration of valganciclovir in paediatric renal transplant patients, Clin Pharmacokinet, 2009, 48(5), 321-8
7. Acosta EP, et al, Ganciclovir population pharmacokinetics in neonates following intravenous administration of ganciclovir and oral administration of a liquid valganciclovir formulation, Clin Pharmacol Ther, 2007, Jun;81(6), 867-72
8. Frenkel LM,, Oral ganciclovir in children: pharmacokinetics, safety, tolerance, and antiviral effects. The Pediatric AIDS Clinical Trials Group, J Infect Dis, 2000, Dec;182(6), 1616-24
9. Oliver SE, et al, Neurodevelopmental outcomes following ganciclovir therapy in symptomatic congenital cytomegalovirus infections involving the central nervous system, J Clin Virol, 2009, Dec;46 Suppl 4, S22-6
10. Schleiss MR., Antiviral therapy of congenital cytomegalovirus infection, Semin Pediatr Infect Dis, 2005, Jan;16(1), 50-9
11. Whitley RJ, et al, Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a phase II study. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group, J Infect Dis, 1997, May;175(5), 1080-6
12. Nigro G, et al, Ganciclovir therapy for symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants: a two-regimen experience, J Pediatr, 1994, Feb;124(2, 318-22
13. Nigro G,, Ganciclovir therapy for cytomegalovirus-associated liver disease in immunocompetent or immunocompromised children, Arch Virol, 1997, 142(3), 573-80
14. Spivey JF, et al, Safety and efficacy of prolonged cytomegalovirus prophylaxis with intravenous ganciclovir in pediatric and young adult lung transplant recipients., Pediatr Transplant., 2007, May;11(3), 312-8
15. Gerna G, et al, Prophylaxis followed by preemptive therapy versus preemptive therapy for prevention of human cytomegalovirus disease in pediatric patients undergoing liver transplantation, Transplantation, 2008, Jul 15;86(1), 163-6
16. Danziger-Isakov LA, et al, Variability in standard care for cytomegalovirus prevention and detection in pediatric lung transplantation: survey of eight pediatric lung transplant programs, Pediatr Transplant., 2003, Dec;7(6), 469-73.
17. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinie, 28 maart 2018
18. Franck, B, et al. , Population pharmacokinetics of ganciclovir and valganciclovir in paediatric solid organ and stem cell transplant recipients., British journal of clinical pharmacology, , 2021, 87(8), 3105–3114
19. Launay, E., et al., Pharmacokinetic profile of valganciclovir in pediatric transplant recipients. , The Pediatric infectious disease journal,, 2012, 31(4), 405–407
20. Nguyen, T. et al, Population Pharmacokinetics of Intravenous Ganciclovir and Oral Valganciclovir in a Pediatric Population To Optimize Dosing Regimens., Antimicrobial agents and chemotherapy,, 2021, 65(3), e02254-20
21. Li S, et al, Population Pharmacokinetics and Dose Optimization of Ganciclovir in Critically Ill Children., Front. Pharmacol., 2021, 11, 614164
22. Nederlandse Vereniging voor ZiekenhuisApothekers (NVZA), TDM monografie ganciclovir, https://tdm-monografie.org/ganciclovir/, 12 okt 2020
23. Jorga K, et al., Pediatric Dosing of Ganciclovir and Valganciclovir: How Model-Based Simulations Can Prevent Underexposure and Potential Treatment Failure., CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol., 2019, Mar;8(3), 167-176
24. Cheplapharm Arzneimittel GmbH. Last updated 11-05-2023. , SmPC Cymevene 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. (RVG 13007) 11-05-2023, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
25. Li, Q. Y., et al, Optimizing ganciclovir and valganciclovir dosing regimens in pediatric patients with cytomegalovirus infection: a spotlight on therapeutic drug monitoring., Expert review of clinical pharmacology,, 2023, 16(8), 727–739
26. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 21-4-2024
27. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 21-4-2024

Wijzigingen

• 03 mei 2024 15:51: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van ganciclovir bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot de aanpassing van de dosering bij CMV infectie bij 1 mnd-18 jaar, de toevoeging van de indicatie 'behandeling bij orgaan en stemcel transplantatie' en het verfijnen van de indicatie profylaxe. Het advies ten aanzien van TDM is aangepast.
• 04 november 2019 14:06: In het kader van het NEODOSE project is de wetenschappelijke literatuur over de toepassing van ganciclovir bij neonaten beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van farmacokinetische parameters en een doseeradvies voor premature neonaten
• 04 november 2019 14:06: PK data toegevoegd op basis van SmPC
• 04 november 2019 14:06: Onderscheid tussen levensbedreigende CMV infectie en 'normale' CMV infectie is vervallen

Therapeutic Drug Monitoring

Er is nog geen overeenstemming over het routinematig uitvoeren van TDM vanwege het gebrek aan PK/PD gegevens. Volgens de NVZA is het bewijsniveau voor het uitvoeren van TDM 4 (Niveau 4: voer geen routinematige TDM uit. Overweeg TDM alleen selectief uit te voeren in speciale gevallen, bijvoorbeeld om toxiciteit, ineffectiviteit/compliance of het effect van farmacokinetische interacties te onderzoeken) [NVZA monografie Ganciclovir].

TDM bij speciale populaties met onvoorspelbare PK/PD-profielen, d.w.z. patiënten met instabiele nierfunctie, jongere kinderen of patiënten met vermoedelijke resistentie kan worden overwogen [Li 2023]. Ondanks de onzekerheid over de voordelen van TDM in het algemeen, kan het in deze gevallen enig houvast bieden.

Klik hier voor NVZA TDM monografie

Overdosering