Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

De totale blootstelling van adolescenten (12 tot en met 17 jaar) en kinderen (2 tot 12 jaar) aan deferasirox na enkelvoudige en meervoudige doses was lager dan die bij volwassen patiënten. Bij kinderen jonger dan 6 jaar was de blootstelling ongeveer 50% lager dan bij volwassenen. Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons, is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.

 

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Transfusiegerelateerde ijzerstapeling

Oraal Filmomhulde tablet 2 jaar tot 18 jaar [1] Startdosering 14 mg/kg/dag in 1 dosis. Max: 28 mg/kg/dag. Startdosering titreren in stappen van 3,5-7 mg/kg/dag op basis van het serumferritine. Indien reductie ijzerniveau niet nodig is en <7 ml/kg/maand rode bloedcellen gegeven wordt: startdosering 7 mg/kg/dag in 1 dosis Indien reductie ijzerniveau noodzakelijk is en >14 ml/kg/maand rode bloedcellen gegeven wordt: startdosering 21 mg/kg/dag in 1 dosis . Bij omschakelen van deferoxamine naar deferasirox: 33 % van deferoxamine dosis = deferasirox dosis. Kinderen van 2 tot 5 jaar kunnen een hogere dosis nodig hebben dan volwassenen (zie kinetische gegevens)

Niet-transfusie afhankelijke thalassemiesyndromen

Oraal Filmomhulde tablet 10 jaar tot 18 jaar [1] 7 mg/kg/dag in 1 dosis. Max: 14 mg/kg/dag. Dosering elke 3-6 maanden aanpassen op basis van ijzerconcentratie in de lever (LIC) en serumferritine: LIC ≥7 mg Fe/g droog gewicht of serumferritin > 2000 μg/l: dosis ophogen met 3,5-7 mg/kg/dag LIC <7 mg Fe/g droog gewicht of serumferritin < 2000 μg/l: dosis verlagen met 3,5-7 mg/kg/dag. Chelatietherapie dient alleen te worden gestart wanneer er aanwijzingen zijn voor ijzerstapeling (ijzerconcentratie in de lever [LIC] ≥5 mg Fe/g droog gewicht [dw] of serumferritine voortdurend >800 μg/l). Op het moment dat er een geschikt ijzerniveau in het lichaam is bereikt (LIC <3 mg Fe/g dw of serumferritine <300 μg/l) moet de behandeling worden gestopt

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Aanpassing niet nodig

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Niet geven

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Niet geven

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Niet geven

Bijwerkingen bij kinderen

Diarree is vaker gemeld bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 5 jaar dan bij oudere patiënten. Renale tubulopathie werd voornamelijk gemeld bij kinderen en adolescenten met bètathalassemie behandeld met deferasirox.

In post marketing onderzoek is vooral bij kinderen metabole acidose gemeld in de context van het Fanconi syndroom.  Acute pancreatitis is gemeld. In twee klinische studies werden de groei en de seksuele ontwikkeling van pediatrische patiënten die tot 5 jaar met deferasirox werden behandeld, niet beïnvloed

 

 

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): stijging van de serumcreatininewaarde met > 33%; dit komt voor bij ca. 36%.

Vaak (1-10%): gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, dyspepsie, abdominale distensie of buikpijn. Hoofdpijn. Huiduitslag, jeuk. Galwegaandoeningen, eventueel leidend tot acute pancreatitis. Stijging levertransaminasen. Proteïnurie.

Soms (0,1-1%): gehoorverlies. Troebelingen van de lens (cataract), maculopathie. Keelpijn, gastro-intestinale bloedingen (fatale bloeding vooral bij ouderen met hematologische maligniteiten en/of met een verlaagd aantal trombocyten), (multipele) peptische ulcera, gastritis, hepatitis en galstenen. Angst, slaapstoornissen, duizeligheid. Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glucosurie. Pigmentveranderingen van de huid. Koorts, oedeem, vermoeidheid.

Zelden (0,01-0,1%): oesofagitis. Neuritis optica. Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Verder zijn gemeld: urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme, overgevoeligheidsreacties (incl. anafylaxie, angio-oedeem, overgevoeligheidsvasculitis), leukocytoclastische vasculitis, alopecia. Acuut nierfalen, tubulo-interstitiële nefritis, nefrolithiase, tubulaire niernecrose, metabole acidose. Maag-darmperforatie. Leverfalen (soms fataal, vooral bij reeds aanwezige leverstoornissen zoals levercirrose). Ernstige vormen van lever- en nierfalen, geassocieerd met veranderingen in bewustzijn in de context van hyperammoniëmische encefalopathie zijn gemeld. Acute pancreatitis. Neutropenie, trombocytopenie, toename van anemie, en pancytopenie, vooral bij reeds aanwezige hematologische aandoeningen.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

• nierfunctiestoornis met een creatinineklaring < 60 ml/min.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij pediatrische patiënten met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen dient de dosis niet hoger te zijn dan 10 mg/kg. Bij deze patiënten is een meer nauwgezette controle van de LIC en serumferritine noodzakelijk om te sterke chelatie te voorkomen. Naast maandelijkse bepalingen van serumferritine dient bij deze patiënten de LIC elke drie maanden te worden gecontroleerd wanneer het serumferritine ≤800 μg/l is.

De dagdosering zo nodig verlagen met 7 mg/kg (filmomhulde tablet) of 10 mg/kg (dispergeerbare tablet) indien de volgende renale parameters worden waargenomen bij twee opeenvolgende controles en hiervoor geen andere verklaring is: een serumcreatinine hoger dan bij de leeftijd passende ULN en/óf een creatinineklaring < 90 ml/min.

Onderbreek de behandeling als dat niet leidt tot een serumcreatininewaarde ≤ 33% boven het gemiddelde van de metingen voorafgaand aan de behandeling, en een berekende creatinineklaring > 90 ml/min.

Bij kinderen jaarlijks de groei en (seksuele) ontwikkeling controleren. Bij kinderen van 2–5 j. is diarree vaker gemeld dan bij ouderen. Ervaring bij kinderen met niet-transfusiegerelateerde thalassemie is beperkt, nauwkeurige controle is noodzakelijk.

Ernstige vormen van niertubulopathie en nierfalen, geassocieerd met veranderingen in het bewustzijn in de context van hyperammoniëmische encefalopathie, zijn gemeld, vooral bij kinderen. Meet de ammoniakspiegels bij onverklaarbare veranderingen in de mentale status. 
 

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Nierfunctie
Bij 36% van de patiënten die in studieverband zijn onderzocht kwam een stijging van meer dan 33% van serumcreatinine voor. Deze stijging was niet altijd reversibel. Extra controle wordt aanbevolen bij patiënten die hoge doses krijgen toegediend en/of weinig transfusies hebben ondergaan (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/maand voor volwassenen) of gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die de nierfunctie onderdrukken . Aangeraden wordt om het serumcreatinine (in tweevoud), de hoeveelheid eiwit in de urine, de creatinineklaring en/of plasmaspiegels van cystatine C te bepalen alvorens de therapie te starten. Controleer het serumcreatinine en de creatinineklaring vervolgens wekelijks in de eerste maand én in de eerste maand na een wijziging in de dosering (of formulering), hierna maandelijks.

De dagdosering zo nodig verlagen met 7 mg/kg (filmomhulde tablet) of 10 mg/kg (dispergeerbare tablet) indien de volgende renale parameters worden waargenomen bij twee opeenvolgende controles én hiervoor geen andere verklaring is:

bij volwassenen een serumcreatinine > 33% boven het gemiddelde van vóór de behandeling én een creatinineklaring < 90 ml/min;
voor pediatrische patiënten een serumcreatinine hoger dan bij de leeftijd passende ULN en/óf een creatinineklaring < 90 ml/min.
Onderbreek de behandeling als dat niet leidt tot een serumcreatininewaarde ≤ 33% boven het gemiddelde van de metingen voorafgaand aan de behandeling, en een berekende creatinineklaring > 90 ml/min.

Patiënten met bestaande nieraandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken die de nierfunctie onderdrukken hebben meer kans op complicaties.

Controleer vóór aanvang van de behandeling en maandelijks op proteïnurie, en ook regelmatig op renale tubulopathie.

Overweeg dosisverlaging of -onderbreking indien afwijkingen optreden in de markers van de niertubulusfunctie en/of indien klinisch geïncideerd: bij proteïnurie, bij glucosurie bij niet-diabetici, lage spiegels van kalium, magnesium, fosfaat, urinezuur, bij fosfaaturie en aminoacidurie (controleer als nodig). Zie voor een overzichtelijke weergave tabel 3 en de tekst daaronder binnen de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Verwijs naar een nefroloog indien ondanks dosisverlaging of -onderbreking er sprake is van een persisterend significant verhoogd serumcreatinine of andere afwijking van de nierfunctie (bv. proteïnurie, Fanconi-syndroom). Metabole acidose is gemeld, vaker bij bestaande nierfunctiestoornissen, renale tubulopathie (Fanconi-syndroom) of diarree; onderbreek eventueel de behandeling bij optreden hiervan.

Ernstige vormen van niertubulopathie en nierfalen, geassocieerd met veranderingen in het bewustzijn in de context van hyperammoniëmische encefalopathie, zijn gemeld, vooral bij kinderen. Meet de ammoniakspiegels bij onverklaarbare veranderingen in de mentale status.

Leverfunctie
Stijgingen in leverfunctietesten zijn waargenomen. (Fataal) leverfalen is gemeld, bij leverfalen komen veranderingen in het bewustzijn in de context van een hyperammoniëmische encefalopathie voor. Deferasirox wordt niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15). Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de dosering aanzienlijk verlagen en dan geleidelijk ophogen tot maximaal 50%. Controleer bij alle patiënten de leverfuncties (transaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase) vóór de behandeling, 1×/14 dagen gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks. Bij aanhoudende en onverklaarde progressieve stijging in serumtransaminasespiegels de behandeling onderbreken.

Overig
Bij een korte levensverwachting (bv. myelodysplastische syndromen met een verhoogd risico) en voornamelijk wanneer comorbiditeiten het risico op bijwerkingen kunnen verhogen, kunnen de risico’s van gebruik van deferasirox zwaarder wegen dan de baten. Behandeling wordt niet aanbevolen bij deze patiënten.

De behandeling eventueel ook onderbreken bij ontwikkeling van onverklaarde cytopenie.

Gehoor- en visusstoornissen zijn gemeld. Voorafgaand aan de behandeling en elke twaalf maanden tijdens de behandeling gehoor- en ogentest (incl. fundoscopie) uitvoeren. Bij constatering van stoornissen de dosis verlagen of de behandeling tijdelijk onderbreken.

Overgevoeligheid, huidreacties: Bij optreden van huiduitslag onderbreken en als de uitslag verdwenen is, met een lagere dosering hervatten, eventueel (in ernstige gevallen) kortdurend in combinatie met een corticosteroïd. De behandeling permanent staken bij ernstige overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie en angio-oedeem en bij Stevens-Johnsonsyndroom of andere ernstige huidreacties (TEN, DRESS-syndroom).

Maandelijks het serumferritine controleren om de respons op de behandeling te beoordelen en om risico op overchelatie te minimaliseren (beoogd bereik 500–1000 microg/liter). Indien serumferritine bij herhaling lager is dan 500 microg/liter (bij transfusiegerelateerde ijzerstapeling) of lager dan 300 microg/liter (bij niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen) de behandeling onderbreken.

De hartfunctie regelmatig controleren bij patiënten met ernstige ijzerstapeling. Zie ook rubriek Interacties voor gelijktijdig gebruik met vitamine C.

Gastro-intestinale bijwerkingen: Wees alert op gastro-intestinale ulcera en bloedingen, vooral bij combinatie met ulcerogene geneesmiddelen (zie rubriek Interacties en Bijwerkingen) of bij een trombocytenaantal < 50 × 109. Bij het optreden van gastro-intestinale ulceratie of bloeding, de behandeling met deferasirox staken en direct bijkomend onderzoek en behandeling starten. Wees voorzichtig bij ouderen omdat daarbij vaker bijwerkingen optreden, vooral diarree. Let op voldoende hydratie als braken of diarree optreedt.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Deferasirox is substraat voor UGT1A1 en UGT1A3.

Relevant: de plasmaconcentratie daalt door colestyramine en rifampicine.

De theofyllineconcentratie stijgt.

Hoge doses ascorbinezuur in combinatie met deferoxamine hebben geleid tot een reversibele afname van de linkerventrikelfunctie; voor deferasirox is dit niet beschreven. Niet combineren met meer dan 200 mg ascorbinezuur per dag. 

Niet relevant: de plasmaconcentratie van repaglinide kan stijgen.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met antacida, overige CYP2C8-substraten (zoals pioglitazon) en UGT-inductoren (zoals fenobarbital of fenytoïne).

Niet beoordeeld: combinatie met andere ijzerchelatoren wordt ontraden vanwege het ontbreken van gegevens.

De fabrikant adviseert bij combinatie met CYP1A2-remmers, zoals clozapine en tizanidine, de dosering te verlagen en de plasmaconcentratie te controleren.

Het verlaagt de AUC van midazolam met ong. 17%.

Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met middelen die het risico op gastro-intestinale ulcera of bloedingen kunnen verhogen, zoals NSAID's, anticoagulantia, corticosteroïden en bisfosfonaten.

 

ANTIDOTA
	Alcohol	V03AB16
	Digoxine Fab fragmenten Digitalis antidot	V03AB24
	Dimethylaminofenol,4-	V03AB27
	Flumazenil Anexate	V03AB25
	Fysostigmine	V03AB19
	Hydroxocobalamine (antidotum) Cyanokit	V03AB33
	Kaliumjodide Kajodan	V03AB21
	Methylthionine (methyleenblauw)	V03AB17
	Naloxon	V03AB15
	Natriumthiosulfaat	V03AB06
	Obidoxim Toxogonin	V03AB13
	Protamine	V03AB14
	Sugammadex Bridion	V03AB35

IJZERCHELERENDE MIDDELEN
	Deferipron Ferriprox	V03AC02
	Deferoxamine Desferal	V03AC01

MIDDELEN BIJ HYPERKALIEMIE EN HYPERFOSFATEMIE
	Calciumacetaat	V03AE07
	Ferri(III)oxidehydroxidesaccharosezetmeelcomplex (ijzer oraal) Velphoro	V03AE05
	Polystyreensulfonzuur Sorbisterit Ca-resonium, Resonium A	V03AE01
	Sevelameer Renagel, Renvela	V03AE02

DETOXIFICANTIA BIJ BEHANDELING MET ONCOLYTICA
	Folinezuur Rescuvolin, VoriNa	V03AF03
	Mercaptoethaansulfonzuur ('mesna') Uromitexan	V03AF01
	Rasburicase Fasturtec	V03AF07

MIDDELEN BIJ HYPOGLYKEMIE
	Diazoxide Proglicem	V03AH01

Referenties

1. Novartis Pharma BV, SPC Exjade (EU/1/06/356/001-003) 25-07-2019, www.ema.europa.eu
2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 11-11-2022
3. InformatoriumMedicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 11-11-2022

Wijzigingen

• 13 juni 2023 13:45: De dispergeerbare tabletten zijn niet langer beschikbaar in Nederland. Het doseeradvies voor de dispergeerbare tabletten is daarom vervallen.
• 25 april 2018 08:30: Bij filmomhulde tabletten, bij niet tranfusie afhankelijke thalassemie syndrome: Advies voor doseeraanpassing toegevoegd conform SmPC
• 25 april 2018 08:30: Doseeradvies dispergeerbare tabletten toegevoegd
• 26 januari 2017 11:17: Het doseeradvies is aangepast naar de dosering voor filmomhulde tabletten, omdat de dispergeerbare tabletten per 2 jan 2017 niet meer beschikbaar zijn op de Nederlandse markt. De biologische beschikbaarheid van de filmomhulde tabletten is beter dan de bb van de dispergeerbare tabletten.