Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Methadon wordt goed geabsorbeerd met een biologische beschikbaarheid bij volwassenen van meer dan 80%. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 89%, ook is er weefselbinding, vooral in de lever, longen en nieren. Accumulatie vindt plaats bij herhaalde toediening. Methadon wordt voornamelijk in de lever omgezet door N-demethylatie in inactieve metabolieten en daarnaast omgezet door CYP3A4 en in mindere mate door CYP2D6 en CYP2B6. De renale uitscheiding van methadon is 15-60%, terwijl het andere deel meestal met de gal wordt uitgescheiden.

ᶰ mediaan [IQR], ᶻ mediaan (min-max), ^a Gemiddelde (SD) , ^b Gegevens afgeleid van popPK-modellen en Vd/F of Cl/F, ^c Intraveneus methadon, ^d Opgenomen GA op klaring door powerfunctie en op Vd in een lineaire relatie, ^E Gestandaardiseerd op een typische (volwassen) persoon van 70 kg lichaamsgewicht.

De volgende farmacokinetische parameters werden geschat met een popPK-model op basis van gegevens van kinderen met een mediane leeftijd van 14,74 jaar (IQR 13,62-15,66 jaar) die methadon hadden gekregen voor perioperatieve pijn (Aruldhas 2021):

Tabel: Populatieschattingen van farmacokinetische parameters (95% CI)

1) Voor een typisch kind met een serum AAG van 94,76 ng/ml
2) Gestandaardiseerd op een typische (volwassen) persoon met een lichaamsgewicht van 70 kg en een CYP2B6 activiteitsscore van 1

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Algemene doseer informatie

Vorig jaar is het doseeradvies bij ontwenning van opiaten herzien op basis van het protocol van Wilson.  Alhoewel dit doseeradvies gebaseerd is op de best beschikbare wetenschappelijke evidence, heeft het Kinderformularium na de publicatie van dit doseeradvies veel vragen uit de praktijk ontvangen, omdat het nieuwe advies sterk afwijkt van de gangbare adviezen met hogere startdoseringen methadon na fentanyl gebruik en juist lagere startdoseringen doseringen na morfine gebruik. We hebben deze vragen nog onvoldoende kunnen beantwoorden op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur. Daarom heeft de redactie van het Kinderformularium besloten om voorlopig terug te gaan naar het oude doseeradvies. Daarnaast zal een expert groep zich buigen over verdere herziening van het doseeradvies. 

Doseringen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Bijwerkingen bij kinderen

De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij neonaten die morfine of methadon gebruikten: bradycardie, lethargie, slechte voedinginname, hypothermie. [Davis 2018] Sommige van deze bijwerkingen van methaodon bij pasgeborenen (prematuur en voldragen) zouden ook symptomen van NAS kunnen zijn.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (≥ 10%): misselijkheid, obstipatie.

Vaak (1-10%): duizeligheid, slaperigheid, sedatie, hoofdpijn. Wazig zien, miose. Droge mond.

Soms (0,1-1%): euforie, dysforie. Ademhalingsdepressie.

Zelden (0,01-0,1%): QT-verlenging, 'torsade de pointes'.

Verder zijn gemeld: hypotensie. Hypoglykemie. Centrale-slaapapneusyndroom. Weefselirritatie (bij subcutane toediening). Afhankelijkheid.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Evenals bij volwassenen kan bradycardie optreden bij kinderen bij gebruik van methadon. 

Kinderen zijn gevoeliger voor de effecten van methadon, intoxicaties kunnen bij zeer lage doses optreden.

Overdosering komt voor, deels vanwege een relevant risico op cumulatie bij gebruik langer dan enkele dagen vanwege de grote variatie in eliminatiehalfwaardetijd.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Dosisaanpassing: Bij hypothyroïdie, myxoedeem en prostaathypertrofie moet de dosering worden verlaagd.

Bij cardiovasculaire aandoeningen en bij ouderen bestaat meer kans op hypotensie en syncope.

Wees voorzichtig bij patiënten met risicofactoren voor 'torsade de pointes', zoals QT-verlenging, cardiomyopathie (vooral hartfalen), sinustachycardie, ritmestoornissen en elektrolytstoornissen (vooral hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie), aangezien hoge doseringen methadon in verband zijn gebracht met het optreden van 'torsade de pointes'.

Opioïden kunnen reversibele bijnierinsufficiëntie veroorzaken, waarvoor monitoring en glucocorticoïde therapie nodig zijn. Symptomen zijn: misselijkheid, braken, verminderde eetlust, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid en/of hypotensie.

Bij nier- of galstenen kan het nodig zijn profylactisch atropine of een ander spasmolyticum te geven.

Langdurig gebruik van opioïden is geassocieerd met endocriene effecten als een lager gehalte aan geslachtshormonen en een hoger gehalte aan prolactine.

Hypoglykemie is gemeld bij overdosering of dosisverhoging van methadon. Controleer regelmatig de bloedsuikerspiegel bij een dosisverhoging.

Bij langdurig gebruik treedt gewenning en afhankelijkheid op. Misbruik en afhankelijkheid treden vaker op bij een hogere dosis en een langere gebruiksduur. Het risico op (opzettelijk) misbruik neemt toe bij een (familiaire) voorgeschiedenis van middelenmisbruik, bij rokers en bij een voorgeschiedenis van depressie, angst en persoonlijkheidsstoornis. Controleer op symptomen van 'drug seeking'-gedrag (bv. vroegtijdig herhaalmedicatie vragen). Evalueer regelmatig de behandeling. Stel vooraf behandeldoelen, behandelduur en stopzettingsplan vast met de patiënt. Beoordeel de noodzaak van voortgezette behandeling bij niet-maligne pijn regelmatig opnieuw. Bouw geleidelijk af. Voor meer informatie over verantwoord omgaan met opioïde pijnstillers, zie Opiaten.nl.

Opioïden kunnen o.a. centrale slaapapneu (CSA) en slaapgerelateerde hypoxemie veroorzaken. Overweeg bij CSA de totale dosering opioïden te verlagen.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Relevant:
Afname methadon: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren, abacavir, darunavir, lopinavir, metamizol (bij eenmalig gebruik metamizol is dit niet relevant) en ritonavir, met als mogelijk gevolg onthoudingsverschijnselen.

Overig effect: de toxiciteit van zidovudine kan toenemen.

Bij combinatie met atazanavir moet het ECG worden gecontroleerd.

Methadon kan het QTc-interval verlengen, het risico op ernstige hartritmestoornissen is verhoogd bij combinatie met andere middelen waarbij ernstige hartritmestoornissen zoals torsade de pointes zijn gemeld. 

Niet relevant:
Toename methadon: de concentratie stijgt door fostemsavir.

Niet beoordeeld:
Bij gelijktijdig toedienen van methadon met pethidine, MAO-remmers en andere serotonerge middelen als SSRI’s, SNRI’s en TCA’s kan het serotoninesyndroom optreden.

Interacties opioiden algemeen:

Relevant: bij combinatie van fentanyl, oxycodon, pethidine of tramadol met de niet-selectieve MAO-remmers fenelzine en tranylcypromine is serotonerge toxiciteit gemeld (onder andere opwinding, spierrigiditeit, hyperpyrexie, zweten, bewusteloosheid, soms ademhalingsdepressie en hypotensie). Combinatie van fentanyl of pethidine met fenelzine en tranylcypromine moet worden vermeden; bij oxycodon en tramadol moet men bedacht zijn op de symptomen.

Bij combinatie van pethidine met moclobemide of selegiline is serotonerge toxiciteit gemeld.

Bij toevoeging van een partiële agonist/antagonist, waaronder ook het ontwenningsmiddel nalmefeen, kunnen onthoudingsverschijnselen optreden. De combinatie moet worden vermeden. In geval van buprenorfinepleister kan het omgekeerde wel: een opioïdagonist kan worden toegevoegd aan een buprenorfinepleister bij chronische hevige pijn.

Naloxon en naltrexon zijn antagonisten van opioïden; bij combinatie kunnen onthoudingsverschijnselen optreden. Toevoeging van naloxon of naltrexon aan een opioïd wordt ontraden, tenzij naloxon of naltrexon bewust wordt toegepast als antidotum bij overdosering van een opioïd. Andersom kan bij toevoeging van een opioïd aan naloxon of naltrexon acute ademnood optreden.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie van niet-selectieve MAO-remmers met opioïden anders dan fentanyl, oxycodon, pethidine of tramadol; de meeste fabrikanten ontraden echter het gebruik tijdens of binnen 2 weken na behandeling met niet-selectieve MAO-remmers.

Er is ook onvoldoende onderbouwing voor interactie van moclobemide, rasagiline of selegiline met opioïden anders dan pethidine.

Niet beoordeeld: bij combinatie met hydroxyboterzuur is het risico op ademhalingsdepressie en centraal-depressieve effecten verhoogd. De combinatie wordt afgeraden.
Bij combinatie met gabapentinoïden (gabapentine en pregabaline) is het risico op opioïdoverdosering en ademhalingsdepressie verhoogd. Deze combinatie kan levensbedreigend zijn.

Referenties

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-formularium voor Kinderen, 2007
2. Berde CB, et al, Pharmacokinetics of methadone in children and adolescents in the perioperative period., Anesthesiology, 1987, 67, 519
3. Seddappa R, Methadon dosage for prevention of opioid withdrawl, Pediatric anesth, 2003, 13(9), 805-810
4. Wheeler AD et al, Bradycardia during methadone therapy in an infant., Pediatr Crit Care Med, 2006, Jan;7(1), 83-5
5. Kranzlin S, Abstinentie, preventie en behandeling, 2008 (jan)
6. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinie, 13 november 2018
7. Wiles JR, et al., Pharmacokinetics of Oral Methadone in the Treatment of Neonatal Abstinence Syndrome: A Pilot Study., J Pediatr., 2015, 167(6), 1214-20
8. Hall ES, et al., Cohort Analysis of a Pharmacokinetic-Modeled Methadone Weaning Optimization for Neonatal Abstinence Syndrome, J Pediatr., 2015, 167(6), 1221-5
9. Davis JM, et al., Comparison of Safety and Efficacy of Methadone vs Morphine for Treatment of Neonatal Abstinence Syndrome: A Randomized Clinical Trial., JAMA Pediatr., 2018, 172(8), 741-8
10. Brown MS, et al., Methadone versus morphine for treatment of neonatal abstinence syndrome: a prospective randomized clinical trial., J Perinatol, 2015, 35(4), 278-83
11. van Donge T, et al., Methadone dosing strategies in preterm neonates can be simplified, Br J Clin Pharmacol., 2019, 85(6), 1348-56
12. Samiee-Zafarghandy S, et al., Pharmacometric Evaluation of Umbilical Cord Blood Concentration-Based Early Initiation of Treatment in Methadone-Exposed Preterm Neonates, Children (Basel)., 2021, 8(3)
13. Berde CB, et al., PHARMACOKINETICS OF METHADONE IN CHILDREN AND ADOLESCENTS IN THE PERIOPERATIVE PERIOD, Anesthesiology, 1987, 67(3), A519-A
14. Rosen TS, Pippenger CE., Pharmacologic observations on the neonatal withdrawal syndrome, The Journal of Pediatrics, 1979, 88(6), 1044-8
15. Mack G, et al, Methadone levels and neonatal withdrawal., J Paediatr Child Health, 1991, 27(2), 96-100
16. Ward RM, et al., The pharmacokinetics of methadone and its metabolites in neonates, infants, and children, Paediatr Anaesth, 2014, 24(6), 591-601
17. Mulder DJ, et al , NMDA-receptor Antagonism in Pediatric Pancreatitis: Use of Ketamine and Methadone in a Teenager With Refractory Pain, J Pediatr Gastroenterol Nutr., 2018, 66(5), e134-e6
18. Madden K, et al, Very-Low-Dose Methadone To Treat Refractory Neuropathic Pain in Children with Cancer, J Palliat Med, 2017, 20(11), 1280-3
19. Habashy C, et al, Methadone for Pain Management in Children with Cancer. , Paediatr Drugs., 2018, 20(5), 409-16
20. Friedrichsdorf SJ., From Tramadol to Methadone: Opioids in the Treatment of Pain and Dyspnea in Pediatric Palliative Care, Clin J Pain, 2019, 35(6), 501-8
21. Aruldhas BW, et al., Pharmacokinetic modeling of R and S-Methadone and their metabolites to study the effects of various covariates in post-operative children., CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol., 2021, 10(10), 1183-94
22. Madden K, et al, Methadone as the Initial Long-Acting Opioid in Children with Advanced Cancer., J Palliat Med., 2018, 21(9), 1317-21
23. Wilson AK, et al., Exposure-Based Methadone and Lorazepam Weaning Protocol Reduces Wean Length in Children., J Pediatr Pharmacol Ther., 2021, 26(1), 42-9
24. Smith HAB, et al. , Society of Critical Care Medicine Clinical Practice Guidelines on Prevention and Management of Pain, Agitation, Neuromuscular Blockade, and Delirium in Critically Ill Pediatric Patients With Consideration of the ICU Environment and Early Mobility, Pediatr Crit Care Med, 2022, 23(2), e74-e110
25. Thigpen JC, et al, Opoids: A Review of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Neonates, Infants, and Children_, Eur J Drug Metab Pharmacokinet., 2019, 44(5), 591-609
26. LeBlanc Z, et al., Management of severe chronic pain with methadone in pediatric patients with sickle cell disease, Pediatr Blood Cancer, 2018, 65(8), e27084
27. Ávila-Alzate JA, , Assessment and treatment of the withdrawal syndrome in paediatric intensive care units: Systematic review., Medicine (Baltimore), 2020, 99(5), e18502
28. Solodiuk JC, et al, Effect of a Sedation Weaning Protocol on Safety and Medication Use among Hospitalized Children Post Critical Illness, J Pediatr Nurs, 2019, 49, 18-23
29. Walters RA, et al., Iatrogenic Opiate Withdrawal in Pediatric Patients: Implementation of a Standardized Methadone Weaning Protocol and Withdrawal Assessment Tool. , J Pharm Pract., 2021, 34(3), 417-22
30. Vipond JM, et al., Shortened Taper Duration after Implementation of a Standardized Protocol for Iatrogenic Benzodiazepine and Opioid Withdrawal in Pediatric Patients: Results of a Cohort Study, Pediatr Qual Saf., 2018, 3(3), e079
31. Robertson RC, et al, Evaluation of an opiate-weaning protocol using methadone in pediatric intensive care unit patients., Pediatr Crit Care Med, 2000, 1(2), 119-23
32. Amos LB, et al, Severe central sleep apnea in a child with leukemia on chronic methadone therapy., Pediatr Pulmonol., 2013, 48(1), 85-7
33. Johnson PN,et al, Selection of the initial methadone regimen for the management of iatrogenic opioid abstinence syndrome in critically ill children, Pharmacotherapy, 2012, 32(2), 148-57
34. Hudak ML, et al, Neonatal drug withdrawal, Pediatrics, 2012, 129(2), e540-60
35. Wiles JR, et al., Pharmacokinetics of Oral Methadone in the Treatment of Neonatal Abstinence Syndrome: A Pilot Study., J Pediatr., 2015, 167(6), 1214-20.e3
36. Gjedsted J, et al, Severe hypoglycemia during methadone escalation in an 8-year-old child., Acta Anaesthesiol Scand, 2015, 59(10), 1394-6
37. Madden K, et al., The frequency of QTc prolongation among pediatric and young adult patients receiving methadone for cancer pain, Pediatr Blood Cancer., 2017, 64(11)
38. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 15 nov 2023
39. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 22-8-2024

Wijzigingen

• 03 oktober 2024 10:09: Vorig jaar is het doseeradvies bij ontwenning van opiaten herzien op basis van het protocol van Wilson. Alhoewel dit doseeradvies gebaseerd is op de best beschikbare wetenschappelijke evidence, heeft het Kinderformularium na de publicatie van dit doseeradvies veel vragen uit de praktijk ontvangen, omdat het nieuwe advies sterk afwijkt van de gangbare adviezen met hogere startdoseringen methadon na fentanyl gebruik en juist lagere startdoseringen doseringen na morfine gebruik. We hebben deze vragen nog onvoldoende kunnen beantwoorden op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur. Daarom heeft de redactie van het Kinderformularium besloten om voorlopig terug te gaan naar het oude doseeradvies. Daarnaast zal een expert groep zich buigen over verdere herziening van het doseeradvies.
• 15 april 2024 16:39: CORRECTIE: de berekening van de omzetting van fentanyl IV naar methadon per os bevatte een fout. Deze omrekening is gecorrigeerd
• 15 februari 2024 16:29: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van methadon bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid toe de toevoeging van PK data, de toevoeging van de indicatie chronische pijn en de aanpassingen van het doseeradvies bij 'ontwenning van opiaten' en bij neonataal abstinentie syndroom"
• 15 februari 2024 16:29: Doseeradvies voor neoanten toegevoegd op basis van expert opinie van de werkgroep neonatale farmacologie