Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Neonaten
De t½, Cl en Vd bij neonaten zijn zeer variabel. De t½ varieert tussen 4,9 en 14,6 uur, de Cl varieert tussen 0,53 en 1,72 ml/kg/min en het Vd varieert tussen 0,45 en 0,75 l/kg (Pacifici et al 2009).

De volgende kinetische parameters bij prematuren zijn gevonden (Avent et al 2002):

	<1200 g	1200-2000 g	> 2000g
t½	10,3 uur	6 uur	5,9 uur
Vd	0,66 l/kg	0,58 l/kg	0,57 l/kg
Cmax	8 mg/l	8,6 mg/l	8,9 mg/l

Bij neonaten die hypothermie ondergaan bij hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) is de klaring van gentamicine verminderd (Frymoyer et al., Mark et al., Ting et al.)

Neonaten aan ECMO [Buck 2003, Moffett 2018].
Vd: 0,5 - 0,75 l/kg
t½: 7,6 - 10 h 

Oudere kinderen
In algemene zin hebben kinderen een kortere halfwaardetijd en een hogere klaring dan volwassenen (SmPC).
Bij kinderen van 0-20 maanden, ≥5 kg is een Vd van 0,39 l/kg en een Cmax van 17,6 mg/l gevonden (Zakova et al 2009). 
Vd in adolescenten is 0,25 l/kg [SmPC].

Label dosisadvies Kinderformularium

Ernstige infecties:
Prematuren: Off-label
Neonaten: On-label
1 mnd-18 jaar: On-label
Pest, tularemie: Off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Ernstige infectie, gram negatieve microorganismen

Intraveneus Prematuren Postnatale leeftijd 0 dagen tot 7 dagen [7] Zwangerschapsduur <32 weken: 5 mg/kg/48 uur inlopen in 15-30 minuten Zwangerschapsduur 32-37 weken: 5 mg/kg/36 uur inlopen in 15-30 minuten Doseren op geleide van plasmaconcentratie Prematuren Postnatale leeftijd 1 week tot 4 weken 4 mg/kg/dag in 1 dosis inlopen in 15-30 min. Doseren op geleide van plasmaconcentratie a terme neonaat 4 mg/kg/dag in 1 dosis In 15-30 minuten inlopen. Doseren op geleide van plasmaconcentratie: De NVZA adviseert om de 1e bepaling voorafgaand aan de 2e gift te doen. Indien gentamicine alleen empirisch gebruikt wordt, kunnen spiegelbepalingen achterwege blijven. 1 maand tot 12 jaar [9] [15] [16] [17] 7 mg/kg/dag in 1 dosis In 15-30 minuten inlopen.. Doseren op geleide van plasmaconcentratie: De NVZA adviseert om de 1e bepaling voorafgaand aan de 2e gift te doen. Indien gentamicine alleen empirisch gebruikt wordt, kunnen spiegelbepalingen achterwege blijven. 12 jaar tot 18 jaar [2] [15] [16] [17] 5 mg/kg/dag in 1 dosis In 15-30 minuten inlopen.. Bij sepsis of op de IC kan 6-7 mg/kg/dag nodig zijn. Doseren op geleide van plasmaconcentratie: De NVZA adviseert om de 1e bepaling voorafgaand aan de 2e gift te doen. Indien gentamicine alleen empirisch gebruikt wordt, kunnen spiegelbepalingen achterwege blijven.

Infectie bij Hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) behandeld met hypothermie
Intraveneus Zwangerschapsduur ≥36 weken Postnatale leeftijd 0 dagen tot 1 dag [10] [11] [12] [13] [14] 5 mg/kg per 36 uren in 1 dosis

Pest
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [3] 5 - 7 mg/kg/dag in 1 dosis Behandelduur: 10 dagen Intramusculair 1 maand tot 18 jaar [3] 5 - 7 mg/kg/dag in 1 dosis Behandelduur: 10 dagen

Tularemie
Intraveneus 1 maand tot 18 jaar [4] 5 - 7,5 mg/kg/dag in 3 doses. Behandelduur: tenminste 10 dagen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen en voorzorgen), Interval verlenging: 24-48 uur

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen en voorzorgen), Interval verlenging: 48 uur

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen en voorzorgen), Interval verlenging: 48 uur

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Dosis reductie en intervalverlenging: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen en voorzorgen)

Bijwerkingen bij kinderen

Ototoxiciteit en nefrotoxiciteit

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer zelden (< 0,01%): acuut nierfalen, Fanconi-achtig syndroom bij patiënten die langdurig met een hoge dosis worden behandeld.

Verder zijn gemeld (frequentie van optreden onbekend):

• Neuro- of ototoxiciteit: een beschadiging van zowel de vestibulaire als de auditieve tak van de achtste hersenzenuw met (draai)duizeligheid, oorsuizen, irreversibel gehoorverlies en doofheid, vooral bij nierinsufficiëntie en bij langdurige behandeling met hogere doseringen. Tevens zijn paresthesieën gemeld, gevoelloosheid, spierkrampen en convulsies.
• Nefrotoxiciteit: naast acuut nierfalen en Fanconi-syndroom (zeer zelden) kan nefrotoxiciteit nog tot uiting komen als oligurie, aanwezigheid van cilinders, cellen of eiwit in de urine, een stijging van het serumcreatininegehalte en het -ureumgehalte.

Overig:

• overgevoeligheidsreacties (huiduitslag, urticaria, jeuk, anafylactische reactie (incl. anafylactische shock)) en, bij astmapatiënten, bronchospasmen;
• superinfectie (veroorzaakt door gentamicine-resistente bacteriën), pseudomembraneuze colitis
• Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN);
• hoofdpijn;
  afwijkend aantal reticulocyten, voorbijgaande granulocytopenie;
• verhoogde waarden serumbilirubine en -transaminasen;
• hypokaliëmie;
• pseudo-Bartter-syndroom (met o.a. metabole alkalose en renaal verlies van elektrolyten).
  
     
      

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Overgevoeligheid voor aminoglycosiden, voor sulfiet (injectievloeistof)

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Tijdens de behandeling regelmatig nier–, gehoor– en evenwichtsfuncties controleren, vooral bij ouderen, jonge kinderen, neonaten en prematuren.(Tweemaal per week kreatinine bepalen) Bij nierfunctiestoornissen is cumulatie niet uit te sluiten, zodat plasmaconcentratiemetingen geindiceerd zijn.

Na te streven spiegels bij neonaten en kinderen [NVZA TDM gentamicine]:
Neonaten:
Topspiegel: 8-12 mg/l (bij infecties met micro-organismen met MIC < 1 mg/l)
Dalspiegel: <0,5-1 mg/l

Kinderen > 1 maand:
Topspiegel: 15-20 mg/l
Dalspiegel: <0,5-1 mg/l

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Kruisresistentie en kruisovergevoeligheid met andere aminoglycosiden kunnen optreden.

Wees voorzichtig bij:

• nierfunctiestoornissen, dehydratie, hypovolemie;
• nervus vestibulo-cochlearis-beschadiging;
• neuromusculaire aandoeningen zoals myasthenia gravis en parkinsonisme, aangezien aminoglycosiden de spierzwakte theoretisch kunnen verergeren door hun potentiële curare-achtige effecten op de neuromusculaire junctie;
• astmapatiënten.

Tijdens de behandeling regelmatig nier-, gehoor- en evenwichtsfuncties controleren.

• Om oto- en nefrotoxische bijwerkingen zoveel mogelijk te voorkomen, de behandelduur zo kort mogelijk houden; bovendien voor voldoende vochtopname zorgen.
• De ototoxiciteit kan dagen tot weken na staken manifest worden; vestibulaire stoornissen zijn minder ernstig en worden grotendeels gecompenseerd. Het verdient aanbeveling vóór, tijdens en 4–6 weken ná de behandeling audiometrische controle te verrichten. Indien gehoorafname van hoge frequenties wordt vastgesteld of tinnitus of subjectief gehoorverlies optreedt, de toediening staken. De kans op gehoorschade neemt toe met het toenemen van de leeftijd, bij een beschadiging van de achtste hersenzenuw in de voorgeschiedenis, bij het overschrijden van de maximumdoses en van de aanbevolen dal- en topspiegels, bij eerder of gelijktijdig gebruik van ototoxische middelen en bij een gestoorde nierfunctie.
• Patiënten met mitochondriale DNA-mutaties, in het bijzonder de nucleotide 1555 A>G substitutie in het 12S rRNA-gen, lopen mogelijk een groter risico op ototoxiciteit, zelfs als de serumspiegels binnen het aanbevolen bereik vallen. In geval van een familiaire voorgeschiedenis van aminoglycoside-geïnduceerde doofheid of bekende mitochondriale DNA-mutaties in het 12S rRNA-gen een andere behandeling als alternatief voor aminoglycosiden overwegen.
• Nefrotoxiciteit uit zich in schade aan de proximale tubuli; bij symptomen hiervan de dosering aanpassen of de toediening staken. De nierfunctie herstelt zich meestal geleidelijk na staken van de therapie (evt. ondersteunen met hemodialyse). Patiënten met icterus hebben meer kans op nefrotoxiciteit.
• Bij nierinsufficiëntie kán de gentamicinespiegel te laag zijn om effectief te zijn bij urineweginfecties.

Bij patiënten met uitgebreide brandwonden is sprake van een veranderde kinetiek van aminoglycosiden en is aanpassing van de dosering aan de hand van de serumconcentraties noodzakelijk.

Diarree en pseudomembraneuze colitis zijn gemeld bij gebruik van gentamicine in combinatie met andere antibiotica. Houd rekening met colitis bij elke patiënt die tijdens of na de behandeling last krijgt van diarree. Staak het gebruik als tijdens de behandeling ernstige en/of bloederige diarree optreedt en start met adequate therapie. Dien in deze situatie geen geneesmiddelen toe die de peristaltiek remmen.

Natriummetabisulfiet in de injectievloeistof kan in zeldzame gevallen ernstige overgevoeligheidsreacties en ademhalingsproblemen veroorzaken (bronchospasme). Vooral astmapatiënten zijn hiervoor gevoelig en kunnen hierop reageren met bronchospasmen en anafylactische shock.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Interacties aminoglycosiden algemeen:

Relevant:
Het effect van VKA's kan worden versterkt, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode.

Het risico op nefrotoxiciteit is verhoogd bij combinatie met ciclosporine, cisplatine, tenofovir disoproxil en ataluren. Het risico op nefrotoxiciteit kan tot 4 weken na staken van cisplatine aanwezig zijn. Ataluren moet niet worden gebruikt tot 2 dagen na staken van het aminoglycoside.

Niet relevant:
Het risico op nefrotoxiciteit is verhoogd bij combinatie met amfotericine B.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met TNF-α-antagonisten, orale anticonceptiva, carboplatine of lisdiuretica.

Niet beoordeeld:
Het risico op nefrotoxiciteit kan toenemen bij combinatie met bepaalde cefalosporines, polymyxines, vancomycine en NSAID's. Er is een verminderde renale klaring van gentamicine en amikacine opgetreden bij combinatie met indometacine bij prematuren en bij combinatie met andere NSAID's.

Aminoglycosiden kunnen de neuromusculaire blokkade (vooral de ademhalingsdepressie) veroorzaakt door perifeer werkende spierrelaxantia versterken.

Neomycine kan bij orale toediening de absorptie van sommige andere farmaca (met name digoxine en fenoxymethylpenicilline) verminderen.

Bij combinatie met verschillende betalactam-antibiotica kan een synergistische werking optreden tegen bepaalde bacteriën, zoals Pseudomonas aeruginosa en Enterococcus faecalis.

Aminoglycosiden kunnen in vitro worden geïnactiveerd door bepaalde penicillines; in vivo is deze inactivering alleen gezien bij ernstige nierfunctiestoornis.

 

OVERIGE AMINOGLYCOSIDEN
	Amikacine	J01GB06
	Tobramycine Obracin, TOBI, Bramitob, TOBI Podhaler, Nebris Steri-Neb	J01GB01

Referenties

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie, 2005
2. Centrafarm BV, SPC Gentamicine (RVG 57571) 20-05-2014, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl, Geraadpleegd 28 okt 2015
3. LCI, Richtlijn Pest, 10-12-2013
4. LCI, Richtlijn Tularemie, mei 2017
5. Pacifici GM. , Clinical pharmacokinetics of aminoglycosides in the neonate: a review., Eur J Clin Pharmacol., 2009, Apr;65(4):, 419-27
6. Zakova M et al., Dose derivation of once-daily dosing guidelines for gentamicin in critically ill pediatric patients. , Ther Drug Monit. , 2014, Jun;36(3):, 288-94
7. Avent ML et al., Gentamicin and tobramycin in neonates: comparison of a new extended dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing regimen. , Am J Perinatol., 2002, Nov;19(8):, 413-20
8. Coenradie S et al. , TDM Gentamicine, www.tdm-monografie.org, 08-07-2015
9. Medellín-Garibay SE et al, Population pharmacokinetics of gentamicin and dosing optimization for infants, Antimicrob Agents Chemother, 2015, Jan;59(1), 482-9
10. Bijleveld YA et al. , Altered gentamicin pharmacokinetics in term neonates undergoing controlled hypothermia., Br J Clin Pharmacol., 2016 , Jun;81(6), 1067-77
11. Frymoyer A et al. , Gentamicin pharmacokinetics and dosing in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy receiving hypothermia., Pharmacotherapy. , 2013 , Jul;33(7):, 718-26
12. Frymoyer A et al. , Every 36-h gentamicin dosing in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy receiving hypothermia., J Perinatol. , 2013 , Oct;33(10):, 778-82
13. Mark LF et al. , Gentamicin pharmacokinetics in neonates undergoing therapeutic hypothermia., Ther Drug Monit. , 2013 , Apr;35(2):, 217-22
14. Ting JY et al. , Pharmacokinetics of gentamicin in newborns with moderate-to-severe hypoxic-ischemic encephalopathy undergoing therapeutic hypothermia., Indian J Pediatr. , 2015 , Feb;82(2):, 119-25
15. Inparajah M, et al , Once-daily gentamicin dosing in children with febrile neutropenia resulting from antineoplastic therapy., Pharmacotherapy., 2010, 30(1), 43-51
16. Bialkowski S, et al, Gentamicin Pharmacokinetics and Monitoring in Pediatric Patients with Febrile Neutropenia. , Ther Drug Monit., 2018, 38(6), 693-98
17. McDade EJ, et al, Once-daily gentamicin dosing in pediatric patients without cystic fibrosis., Pharmacotherapy. , 2010, 30(3), 248-53
18. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 15-6-2023
19. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 24-8-2024

Wijzigingen

• 20 januari 2021 13:31: De leeftijdsgroep 1 mnd-18 jaar is opgesplitst naar 1 maand tot 12 jaar en 12 tot 18 jaar obv PK data van Inparajah Bialkowski, McDade en Medellín-Garibay. Bij oudere kinderen (12-18 jaar) leidt een 7 mg/kg dosering mogelijk tot te hoge spiegels en toxiciteit en wordt deze hogere dosering in vergelijking tot volwassen niet gesteund door PK data. De dosering voor deze leeftijdsgroep is daarom aangepast naar 5 mg/kg, analoog aan de volwassen dosering. In sommige gevallen kunnen hogere doseringen tot 7 mg/kg nodig zijn.
• 01 november 2019 10:41: Er zijn nieuwe PK data toegevoegd
• 16 mei 2018 09:03: Het Kinderformularium volgt het advies ten aanzien van spiegelbepaling van de NVZA. Wanneer gentamicine alleen kortdurend empirisch wordt ingezet (na kweken wordt overgeschakeld op ander antibioticum) kunnen spiegelbepalingen achterwege blijven.
• 15 augustus 2017 13:58: Doseerfrequentie indicatie tularemie aangepast obv herziene richtlijn tularemie
• 06 juli 2017 11:31: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing gentamycine bij neonaten met HIE behandeld met hypothermie is beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van de indicatie HIE.
• 29 oktober 2015 14:05: De beschikbare wetenschappelijke literatuur voor de toepassing van gentamicine bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot een wijziging in het doseeradvies voor premature neonaten met een postnatale leeftijd van 0-7 dagen. Tevens heeft dit geleid tot de toevoeging van de indicaties pest en tularemie en toevoeging van kinetische gegevens.
• 14 juli 2015 14:17: In de dosering voor premature neonaten werd geen rekening gehouden met de postnatale leeftijd. Dit is aangepast