Kinderformularium

Analepticum. Het ademhalingstimulerend effect verloopt zowel via een effect op de neuronen van de ademhalingscentra in de hersenstam als via de perifere chemoreceptoren.

Farmacokinetiek bij kinderen

Premature neonaten:

Vd	mean 4-7,3 L/kg
T1/2	mean 6,6-9,9 uur

De orale biologische beschikbaarheid van doxapram bij prematuren werd geschat op 74%, met behulp van een popPK-model.(Flint 2021)

Doxapram wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, en in mindere mate door CYP3A5, tot keto-doxapram, dat een farmacologische activiteit heeft van ~80% ten opzichte van doxapram.(Bairam 1991; Ogawa 2015; Bairam 1990)

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Label dosisadvies Kinderformularium

Neonatale apneu: Off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Ondersteuning van longventilatie en ter voorkoming van hypercapnie en acidose bij matige tot ernstige respiratoire insufficientie
> 12 jaar: aanvangsdosering 1,5 mg/min. ZN elke 30 min verhogen met 0,5 mg/min tot een maximum van 3 mg/min

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Infusievlst. (hydrochloride als 1-water) 20 mg/ml (Import via internationale apotheek)

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Doseringen

Idiopathische apnoe (niet reagerend op maximale coffeïne)
Intraveneus Zwangerschapsduur < 37 weken Postnatale leeftijd 0 dagen tot 14 dagen ^{[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [27] [30]} Startdosering: 2,5 mg/kg/dosis, bolus in 10 min. Onderhoudsdosering: Vervolgens 0,5 mg/kg/uur, continu infuus. Pas vervolgens de onderhoudsdosis aan op geleide van het effect tot 0,5-2 mg/kg/uur (continu infuus). Altijd in combinatie met coffeïne. Zwangerschapsduur < 37 weken Postnatale leeftijd ≥ 14 dagen ^[30] Startdosering: 2,5 mg/kg/dosis, bolus in 10 min. Onderhoudsdosering: Vervolgens 1 mg/kg/uur, continu infuus. Verhoog of verlaag vervolgens de onderhoudsdosis op geleide van het effect tot 0,5-2 mg/kg/uur (continu infuus). Altijd in combinatie met coffeïne. Oraal Zwangerschapsduur < 37 weken ^{[11] [16] [20] [25] [27]} Vanwege gastro-intestinale bijwerkingen heeft orale toediening niet de voorkeur. 12 - 48 mg/kg/dag in 4 - 24 doses. of continu oraal.. Altijd in combinatie met coffeine.

Idiopathische apnoe (niet reagerend op maximale coffeïne)

Intraveneus
- Zwangerschapsduur < 37 weken Postnatale leeftijd 0 dagen tot 14 dagen
  ^{[1]
  
  [2]
  
  [3]
  
  [4]
  
  [5]
  
  [6]
  
  [7]
  
  [8]
  
  [9]
  
  [10]
  
  [11]
  
  [12]
  
  [13]
  
  [14]
  
  [15]
  
  [16]
  
  [17]
  
  [18]
  
  [19]
  
  [20]
  
  [21]
  
  [22]
  
  [23]
  
  [24]
  
  [27]
  
  [30]}
  - Startdosering: 2,5 mg/kg/dosis, bolus in 10 min.
  - Onderhoudsdosering: Vervolgens 0,5 mg/kg/uur, continu infuus. Pas vervolgens de onderhoudsdosis aan op geleide van het effect tot 0,5-2 mg/kg/uur (continu infuus).
  - Altijd in combinatie met coffeïne.
- Zwangerschapsduur < 37 weken Postnatale leeftijd ≥ 14 dagen
  ^[30]
  - Startdosering: 2,5 mg/kg/dosis, bolus in 10 min.
  - Onderhoudsdosering: Vervolgens 1 mg/kg/uur, continu infuus. Verhoog of verlaag vervolgens de onderhoudsdosis op geleide van het effect tot 0,5-2 mg/kg/uur (continu infuus).
  - Altijd in combinatie met coffeïne.
Oraal
- Zwangerschapsduur < 37 weken
  ^{[11]
  
  [16]
  
  [20]
  
  [25]
  
  [27]}
  - Vanwege gastro-intestinale bijwerkingen heeft orale toediening niet de voorkeur. 12 - 48 mg/kg/dag in 4 - 24 doses. of continu oraal..
  - Altijd in combinatie met coffeine.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Er zijn geen gegevens bekend over doseeraanpassing bij nierfunctiestoornissen.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Bijwerkingen bij kinderen

Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid van doxapram op korte en lange termijn met onbekende risico's voor de neurologische ontwikkeling. (Mogelijke) bijwerkingen zijn: Hypokaliëmie, verlengd QT-interval. Neurologische effecten (Rusteloosheid, prikkelbaarheid, motorische rusteloosheid, verminderde slaap/waakcycli en convulsieve activiteit), gastro-intestinale effecten (voedingsretentie/voedingsproblemen braken, necrotiserende enterocolitis) . Hoge doses veroorzaken veel bijwerkingen: hypertensie, hyperexiteerbaarheid, irritatie van het maagdarmkanaal. Intoxicatie symptomen: hypothermie, speekselsecretie, traanvorming, tremoren, motorische rusteloosheid, hyperactiviteit, leverdisfunctie.(Vliegenthart et al 2017).

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Pyrexie, soms met transpiratie, gevoel van warmte, vooral bij genitalia en perineum. Tremor, hypoventilatie, laryngospasme, hoofdpijn, urineretentie, spontaan urineren, hypertensie, tachycardie, nervositeit, rusteloosheid, misselijkheid, hyperactiviteit, verhoogde diepe spierreflexen, spiertrekkingen zijn aanwijzingen van te hoge doseringen.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Epilepsie, hoofdletsel of cerebrovasculair accident. Ernstige hypertensie. Cardiovasculaire aandoeningen. Hyperthyroïdie. Feochromocytoom. Mechanische ventilatiestoornissen en status asthmaticus.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij plotselinge hypotensie of dyspnoe dient het gebruik te worden gestaakt.
Sommige injecties bevatten benzylalcohol. Doxapram leidt mogelijk tot verlenging QT interval. Behandeling met doxapram leidt niet altijd tot de gewenste verminderde hypoxie of verbeterde luchtweg conditie (Poppe 2020).

Op basis van een popPK-studie van Flint et al. zou bij alle pasgeborenen een vergelijkbare blootstelling worden bereikt bij aanpassing van de dosis volgens het ontwikkelde popPK-model . Zowel PNA als GA bleken de beste voorspellers te zijn voor veranderingen in de CL-parameters. Doelconcentraties bij verschillende PNA's en GA's zijn echter nog onbekend. Daarom moeten doseringen worden getitreerd op basis van individuele effecten. De dosisaanbevelingen zijn dan ook een vereenvoudiging van de PopPK-uitkomsten in aanvulling op andere beschikbare literatuur (zie referenties).

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Niet gebruiken in combinatie met mechanische ventilatie. Voorzichtigheid is geboden bij chronische obstructieve longaandoeningen en hartritmestoornissen, omdat hypoxie aanleiding kan geven tot aritmieën. Arteriële bloedgaswaarden moeten worden bepaald voor aanvang van de infusie en het toedienen van zuurstof en daarna ten minste ieder half uur. De toediening staken bij achteruitgaan van de arteriële bloedgaswaarden. Controle van bloeddruk en diepe peesreflexen is aan te raden om overdosering te voorkomen. Vasculaire extravasatie of langdurig gebruik van één injectieplaats vermijden in verband met het optreden van tromboflebitis en lokale huidirritatie.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Niet beoordeeld: het bloeddrukverhogende effect kan worden versterkt door sympathicomimetica.

Het kan de effecten van spierrelaxantia maskeren.

Bij gebruik van anesthetica die het myocard sensibiliseren voor catecholaminen, mag doxapram pas 10 min na beëindiging van de anesthesie worden gestart.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

LONGSURFACTANTS
	Colfosceril (Surfactant, fosfolipiden, poractant alfa) Curosurf	R07AA02

OVERIGE MIDDELEN VOOR HET ADEMHALINGSSTELSEL
	Ivacaftor Kalydeco	R07AX02
	Ivacaftor + Tezacaftor + Elexacaftor Kaftrio	R07AX32
	Lumacaftor + ivacaftor Orkambi	R07AX30
	Tezacaftor + ivacaftor Symkevi	R07AX31

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Referenties

Jamali F, et al, Doxapram dosage regimen in apnea of prematurity based on pharmacokinetic data, Dev Pharmacol Ther, 1988, 11(5), 253-7
Barrington KJ, et al, Dose-response relationship of doxapram in the therapy for refractory idiopathic apnea of prematurity, Pediatrics, 1987, Jul;80(1), 22-7
Miyata M, et al, Dynamic QT/RR relationship of cardiac conduction in premature infants treated with low-dose doxapram hydrochloride, J Perinat Med, 2007, 35(4), 330-3
Flint R, et al., Retrospecive study shows that doxapram therapy avoided the need for endotracheal intubation in most premature neonates, Acta Paediatr, 2017, 106, 733-9
Beaudry MA, et al, Pharmacokinetics of doxapram in idiopathic apnea of prematurity, Dev Pharmacol Ther, 1988, 11(2), 65-72
ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 04 jan 2016
Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 04 jan 2016
Dani C, et al, Brain hemodynamic effects of doxapram in preterm infants, Biol Neonate, 2006, 89(2), 69-74
Henderson-Smart DJ, et al, Doxapram treatment for apnea in preterm infants, Cochrane Database Syst Rev, 2001, (4), CD000074
Kumita H, et al, Low-dose doxapram therapy in premature infants and its CSF and serum concentrations, Acta Paediatr Scand, 1991 , Aug-Sep;80(8-9), 786-91
Tay-Uyboco J, et al, Clinical and physiological responses to prolonged nasogastric administration of doxapram for apnea of prematurity, Biol Neonate, 1991, 59(4), 190-200
Jamali F, et al, Lack of a pharmacokinetic interaction between doxapram and theophylline in apnea of prematurity, Dev Pharmacol Ther, 1991, 16(2), 78-82
Eyal F, et al, Aminophylline versus doxapram in idiopathic apnea of prematurity: a double-blind controlled study, Pediatrics, 1985, Apr;75(4), 709-13
Peliowski A, et al, A blinded, randomized, placebo-controlled trial to compare theophylline and doxapram for the treatment of apnea of prematurity., J Pediatr., 1990, Apr 16(4), 648-53
Rademaker, CMA et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
Shimokaze T, et al. , Blood potassium and urine aldosterone after doxapram therapy for preterm infants., J Perinatol., 2018, 38, 702-7
Fischer C, et al. , Doxapram and hypokalaemia in very preterm infants., Arch Dis Child Fetal Neonatal., 2013, 98, F416-418
Bairam A, et al., Doxapram metabolism in human fetal hepatic organ culture, Clin Pharmacol Ther., 1991, 50(1), 32-8
Ogawa Y, et al., Population pharmacokinetics of doxapram in low-birth-weight Japanese infants with apnea. , Eur J Pediatr., 2015, 174(4), 509-18
Bairam A, et al, Pharmacodynamic effects and pharmacokinetic profiles of keto-doxapram and doxapram in newborn lambs, Pediatr Res., 1990, 28(2), 142-6
Vliegenthart RJ, , Doxapram Treatment for Apnea of Prematurity: A Systematic Review., Neonatology. , 2017, 111(2), 162-71
Poppe JA, et al., Precision Dosing of Doxapram in Preterm Infants Using Continuous Pharmacodynamic Data and Model-Based Pharmacokinetics: An Illustrative Case Series., Front Pharmacol., 2020, 11, 665.
Maillard C, et al, QT interval lengthening in premature infants treated with doxapram, Clin Pharmacol Ther, 2001, Dec;70(6), 540-5
Roll C, et al, Effect of doxapram on cerebral blood flow velocity in preterm infants, Neuropediatrics. , 2004 , Apr;35(2), 126-9
Henderson-Smart DJ, et al, Doxapram versus methylxanthine for apnea in preterm infants, Cochrane Database Syst Rev, 2000, (2), CD000075
Barbe F, et al, Severe side effects and drug plasma concentrations in preterm infants treated with doxapram. , Ther Drug Monit., 1999, Oct;21(5), 547-52
Moller JC, et al, A comparative study about the therapeutic effect of theophylline and doxapram in apnoeic disorders, Klin Padiatr., 1999, Mar-Apr;211(2):, 86-91
De Villiers GS, et al, Second-degree atrioventricular heart block after doxapram administration, J Pediatr, 1998, Jul;133(1), 149-50
Huon C, et al, Low-dose doxapram for treatment of apnoea following early weaning in very low birthweight infants: a randomized, double-blind study, Acta Paediatr, 1998 , Nov;87(11), 1180-4
Barrington KJ, et al, Randomized, controlled, blinded trial of doxapram for extubation of the very low birthweight infant, Acta Paediatr, 1998 , Feb;87(2), 191-4
Bairam A, et al, Doxapram for the initial treatment of idiopathic apnea of prematurity, Biol Neonate, 1992, 61(4):, 209-13
Brion LP, et al, Low-dose doxapram for apnea unresponsive to aminophylline in very low birthweight infants, J Perinatol., 1991, Dec;11(4), 359-64
Bairam A, et al, Low-dose doxapram for apnoea of prematurity, Lancet., 1986, Apr 5;1(8484), 793-4
Flint RB, et al., The bioavailability and maturing clearance of doxapram in preterm infants., Pediatr Res, 2021, 89(5), 1268-77
Poets CF, et al, Effect of doxapram on episodes of apnoea, bradycardia and hypoxaemia in preterm infants, Biol Neonate, 1999, Oct;76(4):, 207-13
Romeo MG, et al, Oral administration of doxapram in preterm neonates with aminophylline-resistant idiopathic apnea crisis, Pediatr Med Chir, 1995, Mar-Apr;17(2), 123-6
Bairam A, et al, Gastrointestinal absorption of doxapram in neonates, Am J Perinatol, 1991, Mar 8 (2), 110-3

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Wijzigingen

13 juni 2023 15:34: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van doxapram bij neonatale apneus is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van nieuwe PK data en een wijziging van het intraveneuze doseeradvies. Daarnaast is de bijwerkingen sectie geupdate op basis van de review van Vliegenthart.
27 oktober 2017 13:56: Een herbeoordeling van de literatuur heeft er toe geleid om het advies om in individuele gevallend de orale dosering op te hogen tot 96 mg/kg/dag te schrappen.
04 januari 2016 14:14: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van doxapram bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van een oraal doseeradvies.